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肠道微生物群研究的最新进展揭示了其对宿主生理和健康的广泛影响。因此，了解肠道微生物群与衰老过程之间的关系可能是制定综合干预措施，促进健康老龄化的关键。关键的动物研究和人类队列研究提供了一个初步的路线图，以了解整个生命周期中与衰老相关的共病患者肠道微生物群组成的种群规模变化。 尽管肠道微生物群在成年后的大部分时间内相对稳定，但在人类生命的最后几十年中，肠道微生物群的组成变化与年龄相关的健康衰退和健康老龄化有关。重要的是，长寿、健康个体的微生物群特征与健康的年轻个体或不太健康的老年个体的微生物群特征不同，而是有自己独特的特征，其中一些特征在不同文化和地区的百岁老人中高度一致。百岁老人与年轻个体肠道微生物群特征之间的区别，再加上小鼠研究中报道的相当不一致的衰老-微生物群模式，表明这可能不足以逆转与年龄相关的变化并优化“年轻”微生物群。 肠道微生物群干预可以促进或逆转动物模型中的宿主衰老过程 近年来，在小鼠模型中进行的粪便微生物群移植（fecal microbiota transplant, FMT）的许多令人兴奋的发现，为肠道微生物群直接参与宿主衰老过程提供了强有力的因果关系证据。转基因LmnaG609G和Zmpste-/-小鼠，两种Hutchinson-Gilford早衰综合征小鼠模型，它们表现出加速衰老，表明反映衰老的微生物群发生了剧烈变化：拟杆菌属（Bacteroides）和普雷省沃氏菌属（Prevotella）的水平较高，有抗炎作用的嗜粘阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）减少。重要的是，将野生型小鼠的粪便微生物群移植到早衰小鼠中，或为早衰小鼠提供嗜粘阿克曼菌益生菌治疗，足以延长其存活期并逆转一些与年龄相关的病理学。 同样，在另一项研究中，从年轻供体小鼠到老年宿主的FMT恢复了部分伴随衰老的免疫、海马和行为缺陷；然而，接受年龄匹配供体FMT的老年小鼠的抗炎细胞因子IL-10显著增加，但接受年轻供体FMT的老年小鼠的抗炎因子IL-10没有增加。 事实上，在使用不同小鼠模型的研究中，已经报道了复杂甚至相反的影响。例如，与对照的年轻无菌小鼠（移植来自年轻小鼠的微生物群）相比，移植来自老年小鼠微生物群的年轻无菌小鼠表现出更大的海马神经发生和肠道生长，以及短链脂肪酸产量更高。这为以下观点提供了证据：衰老过程中肠道微生物群的组成变化并不一定对宿主健康有害，通过从年轻动物体内引入微生物来“逆转”肠道可能并不总是一个好主意。 这些结果与先前的研究结果有些背道而驰，即年轻小鼠的血液如何使老年小鼠恢复活力。在这些开创性的研究中，通过注射或手术联体将老年小鼠暴露在年轻小鼠血液中，可以改善海马体的认知功能和突触可塑性。然而，与血液中的衰老特征不同，肠道中与衰老相关的发育轨迹，以及宿主的生理和免疫变化，可能是协同作用的，并有助于抑制衰老相关的疾病。尽管肠道微生物群对衰老的部分影响可能通过逆转衰老特征来实现，但其他一些可能需要利用在健康老年个体中观察到的肠道微生物群发育的自然进程。 微生物群的变化与年龄相关的下降趋同，但与健康老龄化不同 用于微生物群分析的下一代测序技术出现相对较晚，限制了在整个生命周期内对肠道微生物群动态进行长期纵向人体研究。因此，迄今为止的大多数衰老-微生物群（aging–microbiome）研究都采用了横断面队列。在肠道微生物群和衰老的背景下，研究最多的人群之一是ELDERMET队列，该队列揭示了核心肠道细菌属的显著稳定性和日益增长的优势，直到与衰老相关的健康衰退晚期，此时已观察到多样性下降和致病生物（pathobionts）增加。然而，ELDERMET队列部分由长期护理机构中的个体组成，而不是更独立、更健康的社区居民。相比之下，对全球社区百岁老人的研究表明，随着年龄的增长，普遍（即核心）肠道共生类群不断减少，亚优势类群和α多样性增加。
最近的研究通过展示按健康状况分层的老年个体如何表现出不同的肠道老化轨迹来调和这些特征，研究显示不太健康的社区居民表现出相对稳定的肠道微生物群特征，而更健康的个体表现出与百岁老人相似的特征。因此，在人类中，似乎（至少）存在两种不同的肠道老化特征，分别与不健康和健康老龄化有关，健康老龄化的个体显示出核心类群优势稳步下降、组成独特性总体上升和死亡率降低。 研究显示，在健康老龄化的个体中，下降的最优势核心菌属是拟杆菌属，它们在年轻个体的肠道中占优势，尤其是在高度发达国家的年轻人中。年轻个体和老年个体之间的一个主要生理差异是，由于肠道上皮杯状细胞的持续丢失，肠道上皮中的粘液产量随着年龄的增长而下降。拟杆菌属中的许多物种可以同时降解宿主粘液，这在具有过剩粘液产生能力的年轻宿主中可能耐受良好，但可能导致粘液层变薄，增加炎症并降低老年宿主的肠屏障完整性。 尽管尚不确定为什么核心类群在健康老龄化过程中会下降并被更稀有的类群取代，但这一过程的发生时间与免疫系统衰老的早期阶段重叠，男性和女性似乎都从40多岁开始。因此，肠道中与衰老相关的改变可能有助于适应宿主生理学的变化，而更多静态微生物群可能会加剧这些变化对宿主健康的影响（图1）。 微生物代谢物作为健康老龄化的潜在生物介质和靶点 尽管随着健康老龄化，肠道微生物群的生态组成似乎变得越来越不同，但有证据表明肠道微生物群产生的代谢输出同时趋同。血液中的这种代谢特征可能是了解肠道微生物群对衰老影响的另一个窗口。肠道来源的代谢物在局部、胃肠道和远端器官通过吸收到血流中发挥作用。重要的是，这些代谢物中许多被修饰并通过肝-肾轴排泄，而其他许多代谢物通过肠-脑轴介导信号传导或表现出强烈的免疫调节作用。此外，已知肠道微生物群会降解和转化药物，可能会影响不同个体对各种药物（如他汀类药物）的反应（个体间异质性）。 在衰老的背景下，临床前概念验证研究表明，某些微生物代谢物可以减轻宿主衰老的影响。例如，色氨酸（即吲哚）的微生物降解产物在秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和衰老小鼠模型中显示出延长健康寿命和延长生存期。此外，吲哚还显示出在人类衰老过程中改善肠屏障功能。与这些结果一致，几种吲哚代谢物的血浆水平与肠道微生物群群独特性的增加呈正相关，这是一种微生物群组成差异性增加的组成模式，其与人类在最后几十年中的健康状况改善和死亡率降低相关。 一些其他代谢物正在成为生物过程的关键介质，在与年龄相关的疾病中发挥着越来越重要的作用。据报道，微生物群来源的代谢物δ-valerobetaine与人类的年龄呈正相关，并被证明会损害小鼠的神经功能和导致记忆缺陷，表明旨在降低该代谢物产量的微生物群靶向干预可以延缓神经认知功能下降。肉碱和磷脂酰胆碱可以在某些个体的肠道中被微生物代谢成三甲胺，然后在肝脏中转化为三甲胺N-氧化物（TMAO）。TMAO与心血管疾病、神经变性和肾脏疾病进展有关。类似地，组氨酸微生物代谢物丙酸咪唑被证明能促进胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是年龄相关代谢失调的关键标志。 对于血液中许多微生物群来源的代谢物，其有益与有害影响高度依赖于环境。例如，已知某些微生物代谢物，如苯乙酰谷氨酰胺和对甲酚硫酸盐，在易受损害的个体中，浓度较高时会导致肾脏或心血管损害，但也发现它们在百岁老人的血液中富集。此外，尽管在某些细菌存在下，饮食中的磷脂酰胆碱可以转化为肝脏中有害TMAO生成的前体（如上所述），但证据表明磷脂酰胆碱本身对延缓痴呆有积极作用。 因此，对微生物群的个性化见解可以对每个个体的健康与否产生重大影响。需要进行人体-微生物代谢相互作用的系统规模研究，从血液和粪便中收集纵向多组学数据，并与健康和疾病的临床指标相匹配，更好地了解如何在动物模型中测试这些代谢物，并有可能促进人类健康老龄化。 结语：在过去几年中，我们对人类衰老的生物学效应的理解迅速增长。迄今为止，许多衰老相关研究都集中于逆转衰老相关变化的进展。然而，当涉及到人类肠道微生物群在整个生命周期中的发展时，逆转可能不是最佳选择。事实上，某些核心肠道微生物，如粘液降解类杆菌，在粘液丰富时可能对年轻宿主产生中性影响，但在粘液层变薄时，对老年宿主有害。此外，肠道微生物群中与衰老相关的变化与健康老龄化个体中抗炎微生物代谢物（如吲哚）和免疫抑制细菌蛋白的增加有关，这可能有助于抵消与衰老相关的全身炎症增加，我们可能需要重新思考，将老年宿主的微生物群恢复到“年轻”状态是否是促进微生物群介导的健康老龄化的最佳途径。 |
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