肺曲霉病抗真菌药物药理学管理最新综述

翻译：任乐豪 孙圣文 蒋文医师

摘要

简介:曲霉可引起侵袭性、慢性肺曲霉病或过敏性支气管肺曲霉病等不同类型的肺部感染。肺曲霉病的诊断以及抗真菌药物相关问题十分复杂，因此抗真菌药物管理极具挑战。

文献覆盖：本文综述了当前治疗肺曲霉病药物的药理学进展，涵盖了药物作用机制、药代学、药效学、给药剂量、治疗监测以及安全性等方面，为日常临床管理中出现的问题提供建议。本文从2020年11月15日至2021年3月30日对PubMed数据库进行了文献检索。

专家意见: 正在进行的新型抗真菌药物的新作用机制相关研究，取得了一定进展，这些药物扩大了抗真菌谱，提升了药代动力学，药物相互作用以及安全性。更新了已上市的抗真菌药物数据，包括药代动力学、药效学、特殊情况下剂量调整、治疗药物监测和安全性等。抗真菌药选择、剂量优化、用药间隔、给药途径及疗程和药物不良作用的预防对疗效最大化和相关毒性降低至关重要。

文章重点

 ●不同类型的肺曲霉病患者具有特殊特征(高龄、免疫抑制、器官损伤、低蛋白血症、低体重/肥胖、多药配伍、药物相互作用或不耐受)。

●现有的抗真菌药物存在一些限制，使药理学管理变为一个挑战。

●新的抗真菌药物正在研发中，这些药物具有新的作用机制，拓宽了包括唑类耐药株和隐匿株在内的抗菌谱，并改善了与现有药物相关的药代动力学、药物相互作用和安全性。

●提供最新的药代动力学(包括药物相互作用)、药效学、给药剂量、药物治疗监测和安全性数据，包括针对日常临床实践中的管理建议。

介绍

     曲霉菌是一种广泛存在于土壤中的真菌，可引起包括侵袭性曲霉病(IA)、慢性肺曲霉病(CPA)、亚急性侵袭性曲霉病、曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)、慢性纤维化肺曲霉病(CFPA)、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)以及严重真菌致敏哮喘等肺部疾病。最常见致病相关曲霉包括：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和构巢曲霉。然而近年来，隐匿曲霉种表现出对三唑类和多烯类耐药。

     IA通常影响包括血液病、器官移植、肝硬化、慢性肺阻塞性疾病(COPD)以及危重症等在内的免疫抑制患者。此外，病毒性肺炎(如流感或COVID-19引起的肺炎)患者也是肺曲霉病的高风险患者。CPA影响伴或不伴有轻度免疫抑制患者，合并既往有活动性或分枝杆菌感染患者或COPD。过敏反应主要发生在在曲霉致敏性哮喘或囊性纤维化患者中。总的来说，不同形式的肺曲霉病的患者会表现如高龄、免疫抑制、器官损伤、低蛋白血症、消瘦、肥胖、联合用药、药物相互作用(DDI)以及耐受性差等不同特征，影响药物药理学。

     目前抗真菌药物包括三唑类、多烯类和棘白菌素类三大类。这些药物存在包括生物利用度降低、无法口服给药、药代动力学(PK)容易变化、依赖治疗性药物监测(TDM)、DDI、药物毒性和价格高等限制。

     由于存在患者的特点不同及药物缺陷，抗真菌药物应用管理对临床医生来说是一个挑战。

     值得一提的是，虽然已有综述回顾了治疗曲霉病抗真菌药物的药理学，但新型药物已经出现。包括艾沙康唑、超生物可用性(SBA)-伊曲康唑、新获得批的泊沙康唑缓释片以及正在研究的突破性新靶向药物(rezafungin、ibrexafungerp、olorofim或Fosmanogepix)。

想要改善患者的治疗效果，前沿知识以及药物优化显得尤为必要。

     本文目的是对治疗不同类型肺曲霉病的抗真菌药物药理学进行综述。日常临床实践中出现的新管理建议将出现在本文中。然而本文的重点是肺曲霉病，这些建议在肺外曲霉病会有所不同。

数据来源

     我们于2020年11月15日在PubMed和临床试验注册中心(www.clinicaltrials.gov)进行了文献检索，并于2021年3月30日再次更新。补充资料描述了文献检索方法。我们仅检索英文文献。

临床应用

     三唑类药物仍然是基础治疗药物，两性霉素B脂质体 (L-AmB)和棘白菌素可作为替代药物。我们在表1中总结了不同类型肺曲霉病的抗真菌药物临床使用情况。

表1：抗真菌药物在不同类型肺曲菌病中的临床应用

IA:侵袭性曲霉病;CPA:慢性肺曲霉病;ABPA:过敏性支气管肺曲霉病。

*对于大型曲菌瘤或更严重的曲菌霉瘤，包括双侧扩张性或亚急性侵袭性曲霉病，首选伊曲康唑。

抗真菌药物药理学

作用与耐药机制

图1 不同抗真菌药作用机制。

    图1描述抗真菌药物作用机制，同时在补充材料中对耐药机制进行总结。

4.1.1三唑类

   三唑类通过抑制细胞色素P450酶 (CYP450，尤其是CYP51A)羊毛甾醇14Α-去甲基酶发挥作用，终止麦角甾醇合成，从而导致麦角甾醇的消耗和细胞膜的破坏，抑制真菌生长。同时甲基化中间产物的累积也会对真菌细胞产生直接毒性。

4.1.2. 多烯类(L-AmB)

      多烯通过与麦角甾醇结合形成孔隙或离子通道，诱导离子泄漏(K 、Mg 和其他有机物)，导致真菌细胞死亡。其他机制包括抑制真菌的质子-ATP酶；通过自氧化产生超氧化物、过氧化氢和羟基自由基来氧化脂质膜或者形成膜外聚集物加速脂质层中麦角甾醇脱落。另外，多烯类可能具有调节巨噬细胞活性作用。

     两性霉素B (AmB)有多种剂型，包括脱氧胆酸(d-AmB)、脂质复合物和两性霉素B脂质体。这些将在补充材料中进行比较和简要讨论。

4.1.3. 棘白菌素，包括rezafungin和ibrexafungerp

     棘白菌素非竞争性地抑制β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶的FKS亚基，阻断细胞壁的重要成分β-(1,3)-d-葡聚糖的合成，导致细胞壁的渗漏和高渗透性，诱导细胞渗透压失衡。此外，棘白菌素通过破坏生长细胞的菌丝顶端和分枝点，导致菌丝生长不规则，减少组织侵袭，。棘白菌素具有免疫调节作用。Rezafungin是阿尼芬净衍生的新型药物，而ibrexafungerp是新型一级口服三萜类抑制剂，Ibrexafungerp通过抑制FKS亚基的另一结构发挥作用。

4.1.4. Olorofim

     Olorofim是新一类的抗真菌药物，又被称为orotomides。Olorofim抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，该酶是嘧啶生物合成的中心酶。进而阻止参与UDP-糖形成所必需的尿苷-5ʹ-三磷酸(UTP)合成。这些糖是β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶和几丁质合成酶的底物，故olorofim抑制细胞壁合成。抑制UTP合成也可导致DNA/RNA嘧啶衍生物如胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶的减少，这些衍生物在脂质、糖代谢和DNA合成必不可少的。

4.1.5. Fosmanogepix

     Fosmangepix是 manogepix的前体，可抑制Gwt1酶，Gwt1酶催化真菌特异性糖基磷脂酰肌醇(GPI)的肌醇酰化，抑制Gwt1酶中断GPI锚定蛋白(甘露蛋白)的成熟，进而弱化细胞壁。细胞壁GPI锚定蛋白还在酶活性、信号转导、细胞粘附、细胞壁代谢和免疫应答中发挥作用。GPI锚定蛋白与β-(1,3)-d-葡聚糖共价连接，有助于维持真菌细胞的完整性。当GPI-锚合成中断时，β-(1,3)-d-葡聚糖裸露增多，增加免疫细胞对多糖的识别。

药物动力学

表2 用于肺曲霉菌病治疗已获批和正在开发的抗真菌药物的药代动力学

PPB:血浆蛋白结合;ELF:上皮衬液;PK / PD:药物动力学/药效学;或:口服;SBA:超级生物利用度;IV:静脉注射;AUC:曲线下面积;MIC:最低抑菌浓度;L-AmB:两性霉素B脂质体;NA:不可用;Cmax:最大血浆浓度;SC:皮下;MEC:最小有效浓度;Cmin:最低血浆浓度。

     选择抗真菌药物时，药物动力学是需要考虑的基本方面。表2收集不同药物相关药代动力学数据。在获批的药物中，只有三唑类可通过口服及肠内途径给药，这些药物具有不同的生物利用度。抑酸药物如质子泵抑制剂(PPI)或抗组胺药物可减少三唑类药物的吸收。因此使用这类药物是，需要临床医生对这些药物必要性进行重新评估，避免不必要的处方。如果不可避免，可能需要改用其他三唑类制剂。随着艾莎康唑等新药物的出现以及新配方制剂SBA伊曲康唑或泊沙康唑缓释片等出现，这些问题的发生率较前有所下降。其他口服制剂药物如ibrexafungerp、olorofim和fosmangepix也即将上市。

     大多数抗真菌药物具有亲脂性，这可能解释了它们的广泛分布容积。由于这种亲脂性，一些配方制剂(伊曲康唑口服液、静脉注射伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和olorofim))需要磺丁醚-β-环糊精来增加溶解度。除伏立康唑外，抗真菌药物能与血浆蛋白主要是白蛋白进行高度结合。

     不同类型肺曲霉病中药物穿透感染组织是另外一个重要因素。在早期IA中，药物穿透至到上皮衬液(ELF)、肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞。当需要确诊疾病时，病变组织常位于结节和肺实质内。在疾病晚期，无血管区域的肺实质病变增加，会给药物作用带来额外的挑战。

     在亚急性IA、慢性空洞性肺曲霉病和慢性纤维化肺曲霉病中，病理生理改变会影响抗真菌药物的穿透，进而影响临床疗效和治疗时间。在亚急性IA中，感染发生在肺实质组织，这可能解释了与慢性空洞相比，缩短治疗时间会等得到相对更好效果。CCPA和CFPA形成被纤维组织包围的空洞，使抗真菌药物难以穿透，导致治疗时间延长。

     大多数抗真菌药物通过肝脏代谢(主要通过CYP450)被清除，极少经过尿液排出。特别是三唑类药物，药物相互作用（DDI）是这类药物最大的问题之一。在美国，尽管有20-68%的患者存在禁忌证，仍有86 - 93%三唑类使用患者经历了DDI。因此，建议使用任何抗真菌药物之前和结束时应进行仔细筛查。不同药物潜在DDI管理总结在补充材料进行了展示。

4.2.1. 三唑类

     4.2.1.1. 伊曲康唑：伊曲康唑表现为非线性PK，伊曲康唑不稳定吸收，血浆水平不稳，由于使用环糊精，该药物溶液的胃肠道不良反应发生率较高。新的制剂(SBA-伊曲康唑)具有较高的生物利用度和稳定的血药浓度，目前已在美国上市。

     这种三唑类药物具有高度亲脂性，广泛渗透到肺组织，包括病灶壁或真菌球。伊曲康唑经CYP3A4代谢，生成羟基伊曲康唑，浓度大约是伊曲康唑的两倍，表现出相似的、有效的和菌株依赖的抗真菌活性。其代谢物主要经胆汁排泄，3-18%的未吸收伊曲康唑会在粪便中以原型排泄。

     伊曲康唑是CYP3A4和p-糖蛋白的有效抑制剂和底物[14,46]。建议在过敏性支气管肺曲霉病中使用三唑类药物(特别是伊曲康唑)时要谨慎，因为其与口服以及吸入皮质类固醇可能存在相互作用。

     4.2.1.2. 伏立康唑。伏立康唑是第二代氟康唑三唑衍生物。伏立康唑的药代动力学为非线性的，血浆水平在个体间存在较高变异性。它吸收快速 (小于1.7h)，可快速过渡到口服。该药物能广泛分布于包括ELF在内的组织中。

     伏立康唑通过肝脏CYP2C19(主要途径)、CYP2C9和CYP3A4进行广泛代谢。CYP2C19基因多态性会显著影响药物的代谢，标准剂量只适用于正常代谢者，而对于快速代谢者和超快速代谢者，估计剂量分别需要增加100%和300%。对于中等和较差的代谢者，必须减少50-75%使用剂量。因此，临床医生应根据CYP2C19和TDM使用个体化伏立康唑剂量。

     药物的饱和代谢也是非线性PK的原因，严重的炎症会影响伏立康唑的代谢，因为C-反应蛋白(CRP)的增加可能会下调CYP2C19(CRP每增加1mg/L，相应药物浓度会增加0.015 mg/L)。无抗真菌活性的代谢产物主要在尿液(80%)和胆汁(20%)中排出。

     4.2.1.3.  艾沙康唑。艾沙康唑以其前体形式艾沙康唑硫酸酯给药，经血浆酯酶快速水解后形成活性成分艾沙康唑发挥作用，艾沙康唑硫酸酯的暴露可以忽略不计。

     该药的优点是个体间血药浓度变异性为低，患者内部的变异性和线性PK较低。

其口服和静脉注射形式可以互换转换。艾沙康唑分布容积广，包括明显的肺组织穿透性。药物代谢通过CYP3A4/3A5进行，非活性代谢物通过粪便(46.1%)和尿液(45.5%)途径排出。

     此外，与三唑类相比，艾沙康唑对CYP3A4抑制较低，因此相互作用较少。这对于接受他克莫司、西罗莫司或环孢素等免疫抑制药物治疗的患者尤为重要，可提供最佳的DDI谱。

     4.2.1.4.  泊沙康唑。泊沙康唑由伊曲康唑衍生而来，其化学结构与伊曲康唑相似，但亲脂性较差。泊沙康唑混悬液表现为饱和度和吸收不稳定，但其缓释片不同。最近还研发了一种新的静脉注射剂型。这两种剂型法人个体间变异较低而血浆浓度更高且更一致。与注射液不同，片剂表现为线性PK。泊沙康唑可在肺组织中聚集，尤其是在巨噬细胞中。这一特性使其在上皮细胞中长时间持续作用。

     该三唑类药物主要由肝尿苷葡醛酸基转移酶(UGT) 1A4代谢，不通过CYP450氧化。它是P-糖蛋白的底物，也是CYP3A4的有效抑制剂，表现为浓度和剂型依赖性。大约77.0%通过粪便排出。

     根据现有证据，泊沙康唑具有线性PK和能够被CYP3A4适度消除特性，当需要三唑和利福平联合给药时，在严格的TDM下泊沙康唑可能是首选药物。尽管利福平可能诱导p -糖蛋白和UGT，但缺乏其对血清水平影响的数据。以往报道显示泊沙康唑溶液和利福平联用时的浓度低于治疗浓度。缓释片或许能解决这个问题。两个病例报告显示泊沙康唑300 mg每12小时与利福平联用时可达到治疗水平。

4.2.2. L-AmB

     对于曲霉菌，L-AmB在剂量(3mg/kg/q24h)下呈线性药代动力学，在更高剂量(7.5-15 mg/kg/q24h)时表现为非线性。该药物具有较高分布容积。在感染区域检测到的浓度为未感染区域的3倍，表明炎症和感染可能会增加其在肺部浓度。

     L-AmB主要与白蛋白和α-1-酸糖蛋白结合，因此会同时存在结合、蛋白结合和未结合的L-AmB。血浆结合L-AmB浓度随着L-AmB浓度的增加而增加。由于循环脂质体的结合，L-AmB提高会总药物浓度，同时可降低非结合浓度。

     药物原型经尿液和胆汁消除，尽管确切的机制尚不清楚。肾脏和粪便清除可发生在脂质体释放后，因此可解释与D-AmB相比，尿(4.5% vs. 20.6%)和粪便(4.0% vs. 42.5%)浓度会较低。这些特性也说明了与其他多烯相比，其安全谱更广。同时L-AmB无药物相互作用。

     L- AmB雾化能在ELF中达到了足够的浓度(3.0-11.1 mg/L)。

4.2.3. 棘白菌素

     棘白菌素是一种分布容积可变的亲脂性药物。这些药物主要聚集于肺中，特别是巨噬细胞中，在组织和ELF中分布较差

     阿尼芬净消除缓慢，可在血浆中通过化学降解成为不活跃的代谢物，由于无法经肝脏代谢，因此DDI常常不可预料的。卡泊芬净和米卡芬净类似，通过肝脏代谢形成非活性代谢物。这些代谢物通过胆汁清除。虽然这两种药物是P-糖蛋白转运体或CYP450的不良底物，但它们可能与其他药物存在相互作用。

4.2.4. Rezafungin

     Rezafungin能很好地渗透到包括肺在内的组织中，没有明显的药物相互作用。最显著的PK特点是它的半衰期很长(第一剂后80小时，第二或第三剂后150小时)。因此，药物的使用周期可以扩展到每周一次。长的半衰期也增强了药物进入组织的能力。极少量经尿液排泄。

4.2.5. Ibrexafungerp

     Ibrexafungerp是一种口服亲脂性化合物，PPI可降低其生物利用度。它分布广泛，包括ELF和肺组织。通过CYP450同工酶在肝脏代谢，是CYP3A4的底物和CYP2C8的抑制剂。Ibrexafungerp可通过胆汁和粪便(90%)以及尿液(1.5%)被清除。

4.2.6. Olorofim

     Olorofim可以口服给药。它在肺部分布广泛，是CYP3A4[32]的弱抑制剂。Olorofim可能表现出明显的肠肝循环，经尿液排泄可忽略不计。

4.2.7. Fosmanogepix

     Fosmanogepix经碱性磷酸酶迅速代谢为活性形式manogepix。具有广泛的分布体积，并很好地渗透到肺组织。Fosmanogepix不通过CYP450，主要经胆汁和粪便消除。

药效学

表3 抗曲霉属真菌药物的抗菌谱和活性。

✓✓: 高度活性，推荐；✓: 中等活性；-：无活性或活性降低，不建议使用。

* A.lentulus 对米卡芬净和阿尼芬净敏感，而不是卡泊芬净.

     描述抗真菌杀菌效果的抗真菌活性的PD指数（表2）至关重要。补充材料中详细介绍了抗真菌活性模式，包括抗真菌后效应的重要性。

     表3列出了不同抗真菌药物的抗菌谱和活性。

4.3.1. 三唑类

     三唑类化合物以浓度和时间依赖性方式发挥杀菌活性。

4.3.2. L-AmB

     L-AmB杀菌活性具有浓度依赖性 。土曲霉对L-AmB有抗性，因此必要时联用三唑类药物。

4.3.3. 棘白菌素类

     棘白菌素类的抑菌活性具有浓度依赖性  。虽然三种棘白菌素的活性相当，但阿尼芬净可能对曲霉属（Aspergillus spp）具有最高的体外活性。

     卡泊芬净具有“矛盾效应”，这仅在体外得到证实。表现在真菌在显著超过最小抑制浓度（MIC）的高浓度下的生长；却不常见于其他棘白菌素[28]。补充材料中总结了可能得机制。虽然这种现象在烟曲霉中更为常见，但也出现在黄曲霉、土曲霉或黑曲霉中。这种特殊事件的临床意义尚不清楚。

4.3.4. Rezafungin

     与卡泊芬净不同，在体外没有观察到矛盾作用[74]。Rezafungin表现出与其他棘白菌素类似的活性，对唑类耐药的烟曲霉以及对泊沙康唑或伏立康唑敏感性降低的隐蔽菌种具有体外活性。

4.3.5. Ibrexafungerp

     该药物对曲霉属的主要菌种显示出有效的体外活性，其MIC50（<0.06-0.06 mg/L）低于伏立康唑或L-AmB。它保留了对唑类或棘白菌素耐药菌株以及隐蔽菌种的活性。

4.3.6. Olorofim

     这种药物对长期暴露的烟曲霉具有杀菌作用。它的活性表现出时间依赖性。Olorofim对野生型（MIC90 0.031–0.125 mg/L）和唑类耐药（MIC90 0.031–0.25 mg/L）的烟曲霉显示出有效的体外活性。Orotomide是唯一一种针对所有隐性曲霉的活性药物，其MICs（0.017-0.098 mg/L）低于L-AmB，伏立康唑或泊沙康唑。

4.3.7. Fosmanogepix

     该药物对野生型、唑类和多烯类耐药的曲霉菌属具有有效的体外活性。对四种主要相关曲霉菌的最低有效浓度（MEC）90为0.015–0.06 mg/L。Fosmanogepix还显示出对A. lentulus和A.calidoustus的有效活性（MEC90 0.03-0.06 mg/L）。

剂量

表4 抗真菌剂量推荐，包括针对特殊人群的建议。

IA：侵袭性曲霉病；CPA：慢性肺曲霉病；ABPA：过敏性支气管肺曲霉病；GF：肾小球滤过率；ABW：调整体重；L-AmB：脂质体两性霉素B；

*如果<40 kg，减少剂量50%[121]。如果临床反应不充分，当患者<40 kg时，考虑增加到口服300 mg q12h或150 q12h[121]。适应症外用药也有报道，有些临床医生选择口服给药作为静脉给药，特别是在严重感染时[166]。

** 雾化：25–50 mg溶于6 mL灭菌水中。通过喷射雾化器给药。注意：在机械通气患者中，AmB可能会在呼吸管中沉淀，特别是在同时给予高渗雾化生理盐水的情况下。对于ABPA或严重哮喘真菌致敏，建议每周两次服用25 mg，然后维持剂量每周服用25 mg ，持续6个月[167]。经皮血管腔内滴注:50 mg加入20 mL 5%葡萄糖中。

∞: 如果患者不是危重症，考虑将维持剂量减少到35毫克。

¥剂量（mg）=体重（kg） 42[81]。

     几个因素可能会影响抗真菌药物药代动力学，需调节药物的剂量：肥胖，恶病质，肾和肝功能损害，接受连续肾脏替代疗法（CRRT），体外膜肺氧合（ECMO）或低蛋白血症。它们影响的确切机制在补充材料中描述。不幸的是，缺乏关于这类人群剂量调整的高质量证据。因此，通常推荐TDM。然而，由于TDM并不总是可用的，因此本文提供了可能的剂量调整（表4）。我们建议小心地根据感染的严重程度，副作用的风险，曲霉病的类型和机体的易感性，个体化给药。临床医生可以根据肺曲霉病的类型考虑不同的治疗方案。例如，被诊断患有侵袭性曲霉病的患者出现粘膜炎或腹泻，可导致口服吸收效果欠佳。然而，患有慢性肺曲霉病或过敏性支气管肺曲霉病的患者可能能够更好地吸收药物，从而达到更高的血浆浓度。这种现实中的可能性以及长疗程治疗增加了副作用的风险。在此类患者中可能需要减少剂量，特别是老年人，低体重或以前使用过高剂量的其他三唑类药物。

4.4.1. 三唑类

     4.4.1.1. 伊曲康唑 除了连续静脉-静脉血液透析滤过外，没有推荐特殊的调整。低蛋白血症与侵袭性真菌感染的发生率较高有关，这可能与药物血浆水平较低有关。建议对这些患者进行密切的临床监测，并考虑增加药物剂量。

     4.4.1.2. 伏立康唑 在肥胖患者中，使用总体重（TBW）与超治疗水平有关。因此，早期TDM应考虑使用理想或调整体重（ABW）。然而，尽管缺乏临床数据，对于危重患者，考虑到血浆药物浓度的高变异性以及剂量不足的风险，首先应使用TBW，一旦患者有所改善，可以根据ABW和/或TDM调整剂量。

     考虑到环糊精的蓄积（与体外肾毒性有关），肌酐清除率<50 mL/min的患者应避免静脉使用伏立康唑 。虽然，这种毒性的临床相关性尚不确定。一些报告显示了它的安全性，特别是短期服用。累积剂量≥400 mg/kg可能预示肾功能恶化。应充分考虑并且如果可能的话首选口服途径。另一种选择是改用不含这种赋形剂的艾沙康唑。间歇性血液透析或CRRT的患者，环糊精可以被消除。

     ECMO管路可以吸附伏立康唑，可能减少血药浓度。此类患者，建议使用较高的初始剂量并进行治疗药物监测。建议经常进行血浆药物浓度测量，因为ECMO回路上结合位点饱和后可能导致超治疗水平。

     已有综述总结Child-Pugh评分A/B患者的剂量调整。Child-Pugh评分C的患者，最近建议负荷剂量（LD）为200 mg q12h，维持剂量（MD）为50 mg q12h或100 mg q24h，并进行早期TDM。另一项PK研究根据总胆红素水平推荐了不同的治疗方案：总胆红素51-171µmol/L（3-10 mg/dL），LD为200 mg q12h，MDs为50 mg q12h或100 mg q24h；总胆红素>171µmol/L（10 mg/dL），LD和MD均为50 mg q24h。

     一项针对合并低蛋白血症（<3.5 g/L）的危重患者的研究显示血浆未结合药物浓度更高，如果同时合并胆红素升高，则相关性更为明显。升高的未结合药物浓度可能会导致不良反应。一种调整低蛋白血症和高胆红素患者总伏立康唑水平的方案已经被提出。 

     4.4.1.3. 艾沙康唑。与伏立康唑类似，艾沙康唑的维持剂量可能在CPA患者中减少。但似乎不需要进行剂量调整，尽管随着此类药物使用量的增加，将有新的支持数据。关于ECMO，一份病例报告描述了回路吸附和17%的药物损失。同样，另一项研究显示CRRT或ECMO患者的血浆水平较低。建议使用标准剂量并进行TDM。

     4.4.1.4. 泊沙康唑。口服溶液和片剂不可互换；但当改用口服剂型时，可以维持静脉给药。

     肥胖可能导致血浆药物浓度降低的风险更高。在使用静脉注射制剂的患者中，建议根据体重使用更大的LD和MDs。虽然这些建议可以延伸到口服制剂，但缺乏具体证据。

     低白蛋白血症可能会影响静脉注射和口服泊沙康唑的剂量，具体取决于是否测量了未结合或结合的药物。当使用未结合的药物时，低蛋白血症不会改变剂量需求。然而，当测量总药物浓度时，由于药物水平不理想，因此需要增加剂量。因此，这些患者首选未结合的药物浓度，如果TDM不可用，则考虑增加剂量。

4.4.2. L-AmB

     临床前研究表明，较高剂量的L-AmB可以改善临床结果。然而，在随机对照试验（RCT）中，使用10 mg/kg相比3 mg/kg并没有改善12周时的临床结局或存活率。相反，高剂量组的副作用发生率较高（主要是肾毒性和低钾血症）。可以考虑给予试验剂量以减少副作用的发生率。例如，临床医生可以给予1mg L-AmB输注约10分钟，然后观察患者30分钟是否发生任何过敏反应。

     对肥胖患者则没有明确的建议。最近的一项研究，药物分布的中心体积呈线性但增加较小，表明该药物在脂肪组织中的分布有限。曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）在按体重使用L-AmB剂量时增加；绝对剂量增加，而清除率不变。因此，作者建议体重为100公斤，例如按照3mg/kg，即300mg，以降低毒性。其他作者建议使用ABW治疗较轻的感染，而TBW更值得推荐用于严重的疾病。类似伏立康唑，TBW可用于最初几天的严重感染；如果临床改善，可以考虑调整剂量。

     ECMO可能会影响L-AmB浓度。密切临床监测和增加剂量是必要的。一项病例报告发现ECMO回路中的L-AmB药物吸附，因为血浆的Cmax为92.5 mg/L，氧合器前和氧合器后水平分别为91.8 mg/L和63.3 mg/L。

     低蛋白血症的潜在影响仍然未知。在基于生理学的药代动力学模型中，与健康受试者相比，L-AmB和释放的AmB浓度均降低，这可能是由于较高的分布体积。然而，这一发现的临床意义很难确定。在低蛋白血症患者中，L-AmB血浆浓度的降低可能不会导致更多的消除。由于L-AmB消除而释放的AmB，增加向感染组织的分布。表4是雾化和经皮L-AmB给药的建议。

4.4.3. 棘白菌素类

     CRRT时，由于分布体积和过滤器吸附的潜在增加，可以考虑更高剂量的卡泊芬净和米卡芬净。

     ECMO时没有定论。一项研究强调ECMO影响卡泊芬净，而另一项研究却没有发现显著差异。因此，对于患有严重疾病或临床病程不足的患者，可以考虑增加剂量。米卡芬净的血浆浓度可能会降低23%，因此临床医生应考虑增加剂量。

     Child-Pugh评分B的患者，卡泊芬净的MD可降至35 mg。然而，这项建议可能不适用于ICU患者。在这种情况下，可能导致治疗剂量不足，并影响临床结果。肝功能损害患者使用米卡芬净和阿尼芬净都不需要进行剂量调整。阿尼芬净可能是既往存在肝损伤患者的首选，因为它不经过肝脏代谢。

     低蛋白血症可能会改变棘白菌素的药代动力学。然而，这种观察仅在卡泊芬净中得到证实，其中低蛋白血症与低AUC和高清除率相关。

TDM（治疗性药物监测）

表5 三唑类药物的治疗性药物监测建议

TDM：治疗性药物监测；HPLC：高效液相色谱法。

* 伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物测定；高效液相色谱法分别测定伊曲康唑和羟基伊曲康唑。这两种化合物都具有不同的抗真菌活性。单独监测伊曲康唑可能更可取[45]。

**对于病情严重、最低抑菌浓度高或预后不良（中枢神经系统感染、巨大肿块、多灶性或播散性感染）的患者，建议使用更高的谷浓度（2 mg/L）[47]。

***仅在某些情况下推荐使用：治疗失败、中毒、不依从性、肥胖、服用预计可降低艾沙康唑浓度的联合药物、肝衰竭、年龄<18岁、最低抑菌浓度高的病原体感染[24,55,112]。

     TDM的重要性和推荐的临床情景已在其他文献进行综述，补充材料中进行了总结。

     关于TDM的大多数证据都与侵袭性曲霉感染有关；关于慢性或过敏性曲霉感染的治疗目标数据很少。就安全性而言，鉴于目前对暴露-毒性关系的了解，可以考虑使用相同的目标。就疗效而言，在不放弃考虑患者特征（更好的吸收，延长的治疗时间，除双侧或严重疾病外较低的真菌负担）的情况下，可以考虑较低的阈值，特别是如果发生了不良反应。然而，鉴于发生耐药的风险和有限的证据，当出现不良反应或其他选择不可用时，应谨慎考虑这种方法；必须进行严格的监测。三唑类药物的TDM推荐见表5。

4.5.1. 三唑类

     4.5.1.1. 伊曲康唑。由于血浆药物水平的变化，通常推荐伊曲康唑的TDM。在慢性肺曲霉病中，亚治疗水平的药物浓度（<0.5-1 mg/L）与治疗失败和耐药性发展有关。在过敏性支气管肺曲霉病中，血浆药物水平（定义为>2 mg/L）与疾病缓解显著相关。根据这些研究，即便证据质量不高，但谷浓度应保证大于1-2mg/L。

     4.5.1.2. 伏立康唑。伏立康唑PK的高个体差异性需要常规使用TDM。虽然TDM已被广泛推荐用于除侵袭性曲霉感染外其它曲霉感染的疗效和安全性，但缺乏具体目标。在慢性肺曲霉病中，谷浓度为0.5 mg/L是有效且更安全的选择。在一项系统评价和荟萃分析中，该值也被推荐为与疗效相关的最低阈值。

     4.5.1.3. 艾沙康唑 由于艾沙康唑的药代动力学特性以及浓度-效应和浓度-毒性关系尚未建立，不常规推荐TDM 。在一项关于侵袭性曲霉感染的RCT中，标准剂量在>90%的模拟患者（MICs≤1 mg/L）中实现了足够的药物暴露。在常规临床实践中，超过90%的患者在标准剂量下药物浓度>1 mg/L，因此可能不需要常规TDM。然而，在下列情况下TDM仍被考虑应用：缺乏反应，意外毒性，高MICs，依从性差，肥胖，恶病质，药物相互作用，CRRT/ECMO，肝衰竭或年龄小于18岁。进一步的研究将确定艾沙康唑TDM的作用。

     在慢性肺曲霉病患者中，标准剂量产生的药物浓度平均水平为4.1 mg/L，所有患者均达到治疗水平（>1 mg/L）。对100 mg q24h剂量的亚组分析表明，所有患者均达到了足够的水平，且耐受性优于标准剂量，这表明可以考虑降低MDs。阈值为4.6 mg/L能最好地预测不良反应的发生。

     4.5.1.4. 泊沙康唑。建议常规行治疗药物监测（TDM）。然而考虑到它的PK特性，使用静脉注射或者使用缓释制剂时，通常不进行TDM。如果临床治疗效果欠佳、可疑毒性、低白蛋白血症、高 MIC、肥胖/恶病质或危重状态，建议行TDM。

     泊沙康唑在治疗侵袭性肺曲霉病中没有确切的引起毒性反应的浓度水平，但研发缓释试剂期间确定了其在血浆中可引起毒性反应的上限为3.75 mg/L 。

     在慢性肺曲霉病中，200 mg q24h泊沙康唑缓释片的血浆水平与300 mg q24h相当，而且安全性更好。因此，可以使用较低的维持剂量。

     不推荐常规对两性霉素B脂质体和棘白菌素行TDM 。

安全性

图2 药物副作用

     抗真菌药物的不良反应是其主要缺点之一。因此，对此类事件的了解和早期管理对于改善治疗结果至关重要 。这些药物副作用如图 2 所示，其作用机制在补充材料中有详细说明。

4.6.1.三唑类

      这类药物已广泛应用多年，具有较好的安全性 。除了临床随访外，治疗监测还应包括血压、电解质、心电图、血脂、肝功能和 11β-脱氧皮质醇（主要是在使用伊曲康唑和泊沙康唑时）。

4.6.1. 伊曲康唑

      伊曲康唑的主要不良反应是胃肠道反应 。与泊沙康唑一样，它可能引起假性醛固酮增多症，导致高血压、低钾血症、充血性心力衰竭和外周水肿 。此时，应考虑换用不同结构的唑类，如伏立康唑或艾沙康唑。17.4%的患者肝酶水平升高，1.5%的患者需要停止治疗。其他潜在不良反应包括库欣综合征（尤其是同时使用皮质类固醇）和脱发。这些不良反应在停止治疗或降低剂量后大部分是可逆的。当存在伊曲康唑过敏时，可以考虑换用伏立康唑。

4.6.1.2. 伏立康唑。伏立康唑可能会引起短暂的视觉障碍：视力异常、色觉变化（从较长波长的黄色转变为较短波长的青色和紫色）和/或畏光 。即使继续用药，这些副作用通常也是可逆的，与血浆水平无关。这些症状须与神经毒性区分：幻视或幻听、精神状态改变、焦虑或不自主的强直运动 ，且与血药浓度水平>4.0mg/L有关 。肝脏毒性是伏立康唑的主要不良反应之一，这与血药水平>3 mg/L有关，见于21.5%的患者，14.7%的患者因此停止治疗。发生肝脏毒性时，艾沙康唑或泊沙康唑可能是安全的替代品。皮肤反应很常见，可影响高达42%的患者 ，包括皮疹和光毒性，但也可能发生其他更罕见的事件，如中毒性表皮坏死松解症和多形红斑。据报道，长期接受伏立康唑治疗的患者可发生鳞状细胞癌、黑色素瘤、脱发（头皮、手臂/腿或眉毛）、指甲变脆、分裂或变薄以及骨膜炎。大多数影响是可逆的，并在停止治疗后消失。若伏立康唑过敏，可考虑用艾沙康唑。

4.6.1.3. 艾沙康唑。艾沙康唑的不良反应与伏立康唑相似。然而，侵袭性曲霉菌病的RCT研究显示它有更好的安全性，肝胆、眼和皮肤相关疾病发生率显著减少，被迫停止治疗几率更小 。艾沙康唑对其他三唑类药物不耐受的患者是安全的。在慢性肺曲霉病中，比较了伏立康唑和艾沙康唑的长期毒性，接受艾沙康唑治疗的患者的不良反应发生率显著降低（60% vs. 86%，P = 0.002），但停药率相似（50% vs. 52%，P = 0.64）。艾沙康唑最常见的副作用是神经毒性、肝脏毒性和皮肤相关毒性。另一项研究表明，艾沙康唑停药的主要原因包括肝脏毒性、神经病变和不适、头痛、体重减轻、意识模糊、恶心、光敏性或味觉障碍等[90]。每日剂量而不是血浆水平可预测严重不良反应，因此在有相关安全问题的患者中可以考虑减少剂量。

4.6.1.4. 泊沙康唑。泊沙康唑的主要不良反应是胃肠道疾病、低钾血症和发热。可能发生假性醛固酮增多症，尤其是在老年患者和既往高血压患者中。假性醛固酮增多症患者的药物浓度水平较高（3.0 vs. 1.2 mg/L）。有趣的是，所有血浆水平≥4 mg/L的患者都被诊断患有假性醛固酮增多症。泊沙康唑也可能导致肝脏毒性，血浆水平>1.83 mg/L与3级或4级肝脏毒性相关 。在最近一项关于IA的RCT中，泊沙康唑的静脉制剂和口服片剂比伏立康唑的耐受性更好。与片剂相比，口服混悬剂与更高的头痛、口干、周围神经病变和头晕相关。如果停药后出现严重的周围神经病变和症状持续存在，可以考虑使用甲基强的松龙和镁治疗。

4.6.2. L-AmB（两性霉素B脂质体）

      L-AmB比其他多烯类具有更好的耐受性，具有最低的输液相关反应和肾毒性发生率 。与输液有关的反应（发热、胃痛、头痛、关节痛、恶心、呕吐和低血压）可能在给药早期（2-6 小时）发生。使用前用药（氢化可的松、抗组胺药、对乙酰氨基酚）可以预防这些反应，但目前尚无证据表明常规使用这些药物有临床益处。另一种可能的策略为延长给药时间至少4小时 。

      L-AmB与补体激活相关的假性过敏有关，这是一种I型超敏反应。这种反应可能是由于脂质体而不是两性霉素引起的。与输液反应不同，它可能在输液后5分钟内发生，包括呼吸困难、胸痛、背痛、缺氧、腹部、侧腹或腿部疼痛、潮红和荨麻疹，通常在停药或服用抗组胺药后消退。反复暴露后，这种反应也会更温和/或消失，也可以考虑对L-AmB行脱敏治疗 。

      L-AmB引起肾毒性的危险因素包括血管内容量减少、低钠血症、低钾血症和充血性心力衰竭。最近的一项研究表明，同时使用儿茶酚胺类药物；先前使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或碳青霉烯类药物；同时使用免疫抑制剂和L-AmB剂量≥3.52 mg/kg/q24h 是肾毒性的独立危险因素 。为了降低肾损伤的风险，可以考虑在输注 L-AmB 前后立即给予500-1000 mL生理盐水 。对于需要容量管理的患者，可以选择24小时连续泵注。L-AmB可能导致低钾血症和低镁血症，因此建议至少每两周进行一次监测。由于潜在的贫血风险，需要每周进行一次血细胞计数监测。L-AmB 也可能导致肝损伤，尽管很少因此而停止治疗 。

      雾化型AmB（D-AmB）可能会增加支气管痉挛的风险 ，过敏性支气管肺曲霉病患者可能由于其基础疾病（支气管扩张/囊性纤维化）而面临更高的风险。因此，首剂应在医院内给药 。在这种情况下，L-AmB 可能比D-AmB 更安全 。小鼠模型表明，与L-AmB不同，D-AmB可以抑制表面活性剂功能 。考虑到与肺表面活性物质相似的特性，胆固醇和脂质体磷脂可能是造成这种差异的原因 。

4.6.3.棘白菌素、rezafungin 

     棘白菌素不与哺乳动物细胞发生交叉反应，因此耐受性好。棘白菌素类都有相同的不良反应，且比其他抗真菌剂具有更好的安全性 。棘白菌素可能引起肝毒性，但很少因此而停止治疗 。输液相关反应包括皮疹、面部潮红、肿胀、发热、瘙痒、低血压、支气管痉挛和血管性水肿 。尽管所有棘白菌素都可能引起这些不良反应，但阿尼芬净发生率最高，尤其当给药速度过快时。如果发生这些反应，建议进行支持治疗，如减慢输注速度。应严格控制输注速度以防止发生以上情况：阿尼芬净最高1.1 mg/min（3 小时内达到 LD，1.5 小时内达到 MD）；卡泊芬净在1小时内达到 LD 和 MD；米卡芬净为1小时 。其他不良反应包括注射痛或静脉炎（卡泊芬净可能更常见）。关于过敏，这些药物可能表现出交叉反应 。新的抗真菌药物仍处于早期研究阶段，对其安全性的了解有限目前，rezafungin的耐受性良好，不良反应主要是输注相关反应 。Ibrexafungerp主要引起胃肠道反应（腹泻、腹部绞痛、恶心），其次是头痛、头晕或疲劳 。Olorofim选择性抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶，对哺乳动物酶具有不同的抑制活性（效力降低 2000 倍），这或许可以解释其良好的安全性 。头晕和输液相关反应是其最常见的不良反应 。Fosmanogepix在 II 期 RCT 中的耐受性良好，头痛是主要不良反应。

结论

     对不同类型的肺曲霉病患者，抗真菌药物的药理学管理对临床医生来说是一个挑战。选择最合适的抗真菌药物；优化其剂量、间隔时间、给药途径、治疗时间；预防不良反应对于提高疗效和降低相关毒性的风险至关重要。最近批准的药物取得了重要进展。同样，正在研发的新药旨在解决现有药物的缺点。然而，要加强对这种复杂疾病的治疗，仍有许多工作需要进行。

专家意见

     尽管侵袭性真菌感染仍未得到充分认识且研究资助不足，免疫功能低下患者（原发性免疫缺陷、实体器官移植、癌症化疗等免疫抑制药物、造血细胞移植、HIV/艾滋病、危重病、慢性阻塞性肺病或高龄）的增加使感染肺曲霉病的风险上升。因此，改进和优化抗真菌药物的管理是不可或缺的。

     然而，此管理要求很高。诊断患有不同类型的肺曲霉病患者的病情复杂，抗真菌药物引起许多问题。另外唑类耐药是新出现的威胁，与更高的死亡率相关。例如在欧洲一些地区，唑类耐药的发生率已达到30%；在西班牙，这一比例为4.7% 。这篇综述中，我们旨在更新各种抗真菌药物的所有药理学信息，并为日常临床实践提供管理建议，以增加临床疗效并降低毒性。

     近年来，肺曲霉菌病的治疗方法有了显著进步。新的化合物或复合物已经获得上市批准，同时具有突破性质和新作用机制的一系列重要的新型抗真菌药物已经成功研发。在三唑类药物中，艾莎康唑或泊沙康唑缓释片或超生物利用度伊曲康唑等复方制剂已经面世，这些药物改善了现有三唑类药物的药代动力学和安全性，其中艾沙康唑和泊沙康唑可以更方便的每日一次给药。然而，在侵袭性曲霉病中，这两种药物并没有显著改善临床疗效，死亡率仍然与伏立康唑相似。在其他类型肺曲霉病中，相关数据仍然很少。尽管艾沙康唑和泊沙康唑在侵袭性曲霉病中已显示比伏立康唑更安全，但鉴于成本高且研究数量较少，此类药物在其他形式的肺曲霉病中的使用仍然受到限制，例如慢性肺曲霉病或过敏性支气管肺曲霉病。

     新的脂类配方大大提高了多烯类的安全性。然而，考虑到其不良反应且需静脉输液，目前只作为二线药物。对插管或曲霉菌病患者，通过雾化给药是另一个可能选择，仍需要更多的研究来确定疗效和安全性。

    在新药方面，rezafungin, ibrexafungerp, olorofim和Fosmanogepix扩大了针对难治性隐匿菌种和唑类耐药菌株的药物范围。这些药物在PK、药物相互作用和安全性方面都有重要进步。然而，它们的发展还处于初级阶段。临床试验的结果仍有待公布，以确定这些药物在治疗肺曲霉病中的定位以及它们与其他已有药物联合使用时的潜在效用。

     抗真菌药物药理学领域存在必须承认的重要缺点。在药代动力学方面，药物渗透证据主要来自小鼠模型或志愿者，与临床患者的情况不同。因此，在解释结果时需谨慎。由于继发于组织坏死或生物膜形成导致渗透性或组织结构改变，肺曲霉病患者的药物渗透可能与健康志愿者不同。例如，小鼠模型显示泊沙康唑蓄积在坏死组织，与正常组织相比，泊沙康唑水平高出 38% 。此外，还应谨慎解释基于组织/细胞/血浆的比率。由于这些药物与白蛋白的结合率很高，因此应详细说明血浆药物水平的结果。该比率可能会发生显著变化，如果考虑总血浆浓度，则该比率较低，如果仅考虑未结合的药物浓度，则该比率会更高。

     关于药效学，也存在许多局限性。首先，PK/PD指数多基于动物研究。其次，MIC是在预先确定的稳定条件（温度、pH和抗真菌浓度）下形成的静态浓度，但关于体内动态影响的数据仍然很少。第三，这些小鼠模型通常没有考虑真菌感染中的潜在免疫影响，这可能会减少免疫激活个体所需剂量，反之亦然。最后，抗真菌后效应是一个尚未得到适当评估的概念，其临床影响仍然未知。

     此外，剂量是另一个值得注意的问题。肺曲霉菌病患者具有不同的特点，使给药剂量变得复杂。虽然推荐常规行TDM，但它并不总是有用。并且即使有，TDM期间的结果可能需要一些时间才能得到。因此，临床医生必须在不考虑TDM的情况下做出关于剂量的决定。虽然关于肥胖或危重患者的数据可用于某些抗真菌药物（质量有限，因为大多数来自病例报告），但关于恶病质或低白蛋白血症患者有效剂量的信息很少，因为大多数抗真菌药物的蛋白结合率和血浆药物浓度变化较大，类似地，关于其他类型如慢性肺疾病或过敏性支气管肺曲霉病的剂量和TDM的可用信息也是有限的。这些类型的患者不同于侵袭性曲霉病的患者，需要更多有关治疗目标和剂量的数据，尤其是因为他们经历了长期的治疗且有更高的不良反应发生率。

     最后，安全性是决定治疗管理的主要因素。随着艾沙康唑或泊沙康唑等新药的引入，抗真菌药的不良反应有所改善。TDM在预防毒性方面发挥着重要作用。新型靶向抗真菌药物（包括isavuconazole和 fosmanogepix）引起的毒性风险较低 。