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大家好，我是李医生。我的第三本书已经上市了，《正在抢救中》，这本书是之前知乎付费专栏精彩文章合集，精品中的精品，有兴趣读者可以点击下面链接里面小程序下单： 李医生第三本书《正在抢救中》出版啦！汇集最惊心动魄的17个病例，书后还有大彩蛋！ 今天这篇文章讲的是病毒性肝炎，重点讲乙肝。我们从中国传统医学和西方医学两个角度入手，为大家介绍相关历史和文献，由于篇幅较大，这篇只介绍西方医学，中国传统医学的篇幅留在下一篇。 开始： 西方记录“病毒性肝炎”的历史也有几千年了，当然，那时候并不叫“病毒性肝炎”，只不过从症状来看（比如病人有黄疸、肝区不适等），我们后人推测当时记录的可能是病毒性肝炎。 西方人对病毒性肝炎的认识是循序渐进的，不是一蹴而就的，可以分为好几个阶段，我大致说一下。 1.第一阶段：卡他性黄疸 太久远的历史我们就不讲了。从西方可追溯的历史上来看，古希腊的希波克拉底（公元前460-前370年）可能是第一位讨论肝炎（主要症状是黄疸）的医生。普通人可能没听说过希波克拉底，但所有医学生、医生都知道这个人，因为大家上医学院时肯定读过或听过希波克拉底誓言。 《希波克拉底文集》里记载了许多症状，其中引人注目的便有肝脏和黄疸之间的联系。 先跟大家简单解释什么叫黄疸。黄疸，简单理解就是肝脏出了问题、或者红细胞破坏了，血液里面胆红素过多会堆积起来，沉积在皮肤、巩膜的话会使得皮肤、巩膜变成黄色，有点像橘子皮的颜色，称之为黄疸。 现在我们当然知道肝脏受损后可能出现黄疸，但希波克拉底所处的那个年代，没有人体解剖学，他们的所有观点都是基于观察得出的，这很了不起了。希波克拉底描述了卡他性黄疸（catarrhal jaundice），病因是“体液失衡”（现在看当然是不对的），根据黄疸的类型采取不同的疗法，比如草药、药浴、饮食和放血等等，当然，这些东西肯定起不了多大的帮助。 卡他性黄疸，应该是西方历史上第一个跟肝炎联系起来的疾病名称。卡他是单词catarrhal 的音译，该单词源自拉丁语（古罗马人的官方语言就是拉丁语），大概意思是黏膜炎症、粘液、渗出。 后续的差不多1000-2000年时间（16世纪以前），西方的医学并没有太大的进展，尤其是公元5世纪到公元15世纪后中期这段时间，西方人称之为中世纪，也有人称之为黑暗时代，期间教会对人思想的禁锢，造成科技和生产力的发展停滞，科学、医学都是没什么进展的，直到16世纪西方文艺复兴了，医学也开始取得进展，第一个进展便是人体解剖学。 接着英国医生哈维提出血液循环理论，然后是外科手术，麻醉、止血、消毒等等技术也陆续完善，列文虎克发明了显微镜，开始看到微生物，后来的德国人科赫、法国人巴斯德带领人们进军了微生物领域，知道细菌可以导致很多疾病..... 上述成就都是1900年以前取得的。 虽然17、18、19世纪西方医学取得各方面成就，但在肝炎这块还是没掀起什么风浪，病人为什么会有黄疸，这种黄疸有什么特性，需要怎么治疗，都还是糊里糊涂。 直到1865年，德国病理学家鲁道夫·维肖（Rudolf Virchow，1821-1902年）给一个梗阻性黄疸的患者做了尸体解剖，结果发现死者十二指肠有明显炎症，所以他认为十二指肠黏膜炎是黄疸的病因，这或许是西方历史上第一次有人给卡他性黄疸做了权威解释。 只不过以我们现在人的眼光来看，即便是维肖这么出色的医生，他当时对肝炎的了解还是相当浅薄的。毕竟他认为是十二指肠黏膜炎症引起的黄疸，而没有提到肝脏本身。我们现在当然知道十二指肠黏膜炎症不可能引起黄疸，真正引起黄疸的病因是肝炎。 病灶在哪的问题还没搞清楚，人们又迎来了新的问题。 2.第二阶段：这黄疸病会传染 18世纪中叶，地中海西部的一个岛屿上出现了黄疸病的流行，后来的战争又让这种黄疸病更加流行，甚至在军队里面流行，人们还将其称之为“军营黄疸病”。 人们逐渐意识到，这种黄疸病是会传染的。 接着的流行病学调查结果显示，这种黄疸病通常发生在人口密度大、卫生条件差的地区，至于通过什么途径传播的呢，仍然是个谜。呼吸道？消化道？性传播？日常接触传播？搞不清楚。 第一次世界大战（1914-1918年）期间，军队就有黄疸病的流行，死了一些人。尸体解剖检查结果看到，黄疸病患者死亡后其十二指肠并没有明显黏膜炎症，反倒是肝脏有炎症，当时就提出肝脏炎症是黄疸根本原因这个说法。 1940年左右，有个叫维奥特（Voegt）的医生用肝炎病人的肠道分泌物经口感染了其他人，才证实该病是消化道传播。（差不多同一时候，有医生证明血清也可传播肝炎，详情见下文）那为什么能够传播呢？一定是有介质吧？对的，恰好当时微生物领域如火如荼，人们发现了比细菌还要小得多的微生物，取名为病毒（Virus）。 一开始大家以为是细菌导致的肝炎，但当时人们做了很多研究，没找到黄疸病人身上有特定的细菌，那看起来就应该是病毒搞的鬼了。最早是1908年，Mcdonald医生首先提出：病毒可能是流行性黄疸的致病因子。 苦于当时还没发明出电镜，没办法看见具体的病毒，也还没有办法培养出病毒，但人们知道，这种黄疸病应该是病毒引起的（因为排除了细菌），否则如何解释它能传染给其他人呢？ 这个逻辑大体上是没问题的。 时间到了1940年左右，针穿肝脏活检技术也出来了，越来越多肝脏病理学的研究，人们发现这种黄疸的真正病因是肝细胞的炎症和坏死造成的。肝细胞原本是处理胆红素的工厂，现在肝细胞自己出问题了，没办法处理胆红素了，那胆红素堆积越来越多，所以出现了黄疸。 至此，黄疸病的病灶找到了，是在肝脏，而非其他器官，当然也不是十二指肠，卡他性黄疸的名字逐步不再使用了，取而代之的是传染性黄疸（或传染性肝炎）。 这时候传染性黄疸，差不多就是传染性肝炎的意思了。而且传播途径是经过消化道，粪口传播，胃肠道带有这个病毒，粪便自然也有，我们举个简单例子：粪便污染了水源或者手，手又拿了食物，然后递给另外一个人，吃进肚子里，那么黄疸病就可能传染开来了。这就叫粪口传播。 黄疸病仅仅通过消化道传播么？？ 才不是。 1883年，德国。我先把当时背景简单介绍一下：当时西方闹天花，那时候西方人已经改良了中国人的“人痘疫苗”，改成“牛痘疫苗”，时间大概是18世纪末，英国医生詹那（E.Jenner）改良的。为了预防天花这种几乎是绝症的病，当时人们普遍接种牛痘。 1883年那段时间，陆续有一百多名德国造船工人出现了黄疸，100多人！先后或同时出现黄疸，这肯定是传染病流行啊。这可能是第一次人们记录到的乙肝血液传播（后来才知道是乙肝，当时不知道）。 很快人们就搞清楚了，这些发生黄疸病的工人都曾经接种过牛痘疫苗，而这个牛痘疫苗是由人淋巴结制备而成的。总共是1289名工人接种了，大概15%的工人出现了黄疸。从研究结果来看，这些黄疸病的病人不像是消化道传播感染来的，更像是注射了牛痘疫苗而得的。 人们第一次意识到，传染性黄疸（肝炎）不仅仅会通过消化道传播，血清、血液也可传播。为什么以前没观察到血清、血液传播黄疸病呢？因为几百年前医学还没发展起来，还没有那么多抽血、注射药物、打针等操作。 同一年，德国人在默泽的一家精神病院也经历了类似的黄疸爆发。 紧接着（20世纪初）又报道了有不少病人在静脉操作时出现黄疸（黄疸事件爆发），比如梅奥诊所有个病人在治疗后出现了黄疸，还有在瑞典，一家糖尿病诊所在反复使用柳叶刀采集血样后出现了黄疸，这些事件都整理成论文发表出来了，现在仍然可以查得到。 20世纪30年代，西方不少儿童在接种了腮腺炎疫苗、麻疹疫苗后发生了黄疸病，这也是一次严重的肝炎爆发，这让人们又想起1883年德国造船工人那次黄疸爆发。 接二连三发生的黄疸病爆发，而且不是经过消化道传播开的，医生们当然警惕了。 3.第三阶段：甲型肝炎＆乙型肝炎 直至1944年，有医生建议为每个梅毒患者使用单独的注射器，因为他们观察到患者黄疸病因绝不是药物引起的，应该是受到血清污染的注射器导致的（有黄疸病病人的血清污染了注射器，注射器没有消毒，转而给其他病人使用，所以导致黄疸病传播）。 第二次世界大战（1939-1945年）又有很多士兵发生了黄疸病，因为当时输血趋于成熟了，很多受伤的士兵都接受了输血。然后就莫名其妙地发生了黄疸病（传染性肝炎）。 1943年，英国一个叫麦凯阿伦（MacCallum）的医生发现许多接种了黄热病疫苗的士兵在几个月后出现肝炎症状，而黄热病疫苗中含有人的血清，这个发现跟上述发现类似。后来，英国卫生部的备忘录文件中对因为接受输注全血、血浆或血清而患的黄疸病（肝炎）称之为同种血清性肝黄疸，以此跟之前的传染性黄疸相区别。因为众所周知，之前说的传染性黄疸都是消化道传播的，而现在这个黄疸病，显然是输了血、或接触了人体血清等而引起的，性质不一样，估计致病病毒也不一样，所以英国人给这种黄疸病起了新的名字。 与此同时，美国人则将这种黄疸称之为“血清性肝炎”，以此有别于传染性肝炎。两个新名字的意思差不多，关键词都是血清。 简单一句话，黄疸病（肝炎）原来不是一种，而是有两种，一开始有的是经消化道传播，后来又有一个经过血液、血清而传播，这两个肝炎不是同一个东西。 虽然两者临床症状看起来差不多，都有乏力、黄疸、胃口不好等，但背后的机制不一样，而且两种肝炎的潜伏期也不一样，经消化道传播的这个黄疸病（肝炎）潜伏期短，一旦感染，几天时间内就能发病；而经血液传播的那个，潜伏期长，可能感染后几周、几个月后才发病。 1947年，麦凯阿伦（MacCallum）医生发表了论文，他认为传染性肝炎、血清性肝炎这样的名字不大适合了，为什么？很简单，血清性肝炎也有传播性啊，它也属于传染性肝炎的一部分，但明显是不同个东西，所以名字必须重新安排。他把传染性肝炎命名为甲型肝炎（Type A，中国人翻译为甲型）、血清型肝炎称之为乙型肝炎（Type B，中国人翻译为乙型）。 这个提议一经发表，很快就受到认同。自此，医学史上才有了甲型肝炎、乙型肝炎之分。当时也仅仅是知道这两个肝炎都是病毒引起的，但应该是不同个病毒，至于是什么病毒，由于技术原因，当时还没能发现和证实。 题外话插一句，虽然当时西方医学公认了有甲型肝炎（经消化道传播的病毒性肝炎）、乙型肝炎（经血液、血清传播的病毒性肝炎）这个说法，但国内教科书还跟不上形势。我买了一本1952年出版的《实用内科学》，这本书算是我国内科学领域的经典和权威了，1952年那版估计是全国最早的一本内科学专著了，到现在一共出了15个版本了（2017年出），基本上5年出一版，1952年是第一版。
《实用内科学》（第一版，1952年出版）里记录了急性传染性肝炎这章书，里面把急性传染性肝炎分为两部分：传染性黄疸、同种血清黄疸。当时书本还没有把甲型肝炎、乙型肝炎这个新名字放进去。 说了这么多，当时西方人是怎么治疗甲型肝炎、乙型肝炎的呢？ 休息为主！
书本里面介绍，不管是哪种类型的肝炎（甲型肝炎或者乙型肝炎），均以卧床休息为主，越早休息越好，持久的卧床休息能促进恢复。这个观念到现在来说也是基本正确的，甲型肝炎没有特效药，休息为主，但除了休息，严重的病人还可以对症治疗，比如护肝治疗，现在可以用复方甘草酸苷、甘草酸二铵等药物护肝，但当时西方没有相关护肝药物。 如果是急性乙型肝炎，目前看来这个病也是自限性疾病，95%以上患者经过充分休息、适当营养也会好的，顶多加一些对症护肝药物。 所以总的来说，当时（1952年）说的治疗方案基本还是跟现在相符的，只不过当时没有护肝药物，可能也没有护肝这个概念，所以没有什么对症治疗。更不知道乙型肝炎是有急性、慢性之分的，急性的没啥，慢性的却会让人心烦意乱。 4.第四阶段：找到病毒了！ 2000多年前希波克拉底说的卡他性黄疸，后来说的流行性黄疸，都是非常笼统的，后来人们知道了，其实它包括了两种黄疸病（肝炎），一种通过消化道传播，一种通过血液血清传播，症状类似，都会有黄疸。 人们终于知道有两种肝炎（甲型肝炎、乙型肝炎）了，也知道都是病毒引起的，但到底是什么病毒呢？研究者们一直在找，但找了十几年，都没有突破。 直至1963年，一个叫Blumberg（1925-2011年）的美国医生打破了僵局。 1963年，Blumberg在美国健康研究院工作，他的兴趣不是肝炎，而是一个基础问题：血清抗原的遗传多态性与疾病易感性的关系。经过长期研究，他在一名澳大利亚人血中发现了一种新的抗原，这种抗原跟一个多次输血的血友病患者的血清可以发生淀集，与其他人则无反应，这种抗原到底是什么呢？当时也没搞清楚，因为是首先从澳大利亚人身上发现的，所以当时把这个抗原称之为“澳大利亚抗原”，简称澳抗。 Blumberg发现的澳抗，跟大家苦苦追寻的肝炎病毒有什么关系么？ 一开始是不知道的，但很快就有人（Kragman，1965年）在血清型肝炎（乙型肝炎）血中也发现了澳大利亚抗原的存在，而且阳性率很高，就是说很多乙型肝炎患者血中都有这个抗原，而传染性肝炎（甲型肝炎）患者中则为阴性，他们血中没有这个抗原。 这是个重磅炸弹般的发现！ 紧接着，1969年一个叫Shulman的医生检查了130例乙型肝炎患者，发现98%澳抗阳性，并且这些阳性的血清可以导致受体发生肝炎。而41例甲型肝炎患者全部为阴性。 这充分说明，澳大利亚抗原跟乙型肝炎之间有病因关系。 既然如此，这个抗原就不能再叫澳大利亚抗原了，名字别扭，也不容易让人理解它的医学意义。于是1970年的国际肝炎学术会议上，正式把澳抗改名为：肝炎相关抗原（Hepatitis B Associated Antigen），简称H.A.A。 1970年，英国病毒学家David Dane在乙型肝炎患者血液中首次发现了42nm大小的病毒样颗粒，称之为“Dane颗粒”（以他的名字命名），后来证实这个颗粒就是乙型肝炎病毒（HBV）。 回顾这几年的历史，人们是首先发现了乙肝病毒的一部分抗原，再发现整体。 1972年，进一步研究了这个抗原，由于这个抗原只导致乙型肝炎发病，所以直接称乙型肝炎抗原（Hepatitis B Antigen），简称HBAg。并且当时已经证明了，这个抗原仅存在于乙型肝炎病毒的表面，因而继续更新名字为：乙型肝炎表面抗原（HBsAg），这就是现在大家熟知的表面抗原了。此外，该病毒内部还有一个抗原成分，称为乙型肝炎核心抗原（HBcAg）。人体感染本病毒后，可以分别产生以上两种抗原的相应抗体，称之为表面抗体（HBsAb）和核心抗体（HBcAb）。 1974年美国病毒肝炎委员会建议将乙型肝炎的抗原、抗体系统统一命名为：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）、乙型肝炎抗表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎抗核心抗体（HBcAb）。 至此，乙肝病毒终于被人类搞清楚了。 但这还不够，别忘了我们还有甲型肝炎，那个通过消化道传播的之前称之为传染性肝炎的东西，我们一直认为它也是病毒导致的，但苦于也没找到，更别说分离、培养了。 但就在1973年，Feinslone第一次用免疫电镜技术在甲型肝炎患者的粪便中找到了一个小东西，后来证实这个小东西就是导致甲型肝炎的元凶，取名为甲型肝炎病毒（HAV）。但这次是看到病毒而已，还没能分离、培养出来，也就没办法进一步研究。 直到1978年，Provost在体外组织细胞中终于培养出来了甲型肝炎病毒（HAV），这是个RNA病毒，主要以粪口途径传播。Provost的成就是甲型肝炎研究中的一个重要里程碑。 至此，甲型肝炎、乙型肝炎的真凶都被找到并且抓住了！希波克拉底说了那么多年的卡他性黄疸，原来就是甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎。当然，后来人继续发现，肝炎还不止这两种，此处暂且不表。 5.第五阶段：怎么治疗乙肝呢？ 找到病毒，距离能对付这些病毒还有很长的路要走。 甲型病毒性肝炎是急性病程，经过粪口传播，在分离培养出甲型肝炎病毒后几年，恰好在我们中国就爆发了几次疫情，早在1983年，上海就曾爆发因海产品毛蚶引起的甲肝流行，但当时疫情并不很严重，管理也相对疏松，直到1988年，上海甲肝疫情彻底爆发了，据统计大概30万人感染了甲肝，真凶是毛蚶。
毛蚶原本没毒，但这批毛蚶却被微生物污染了，尤其是甲肝病毒，所以人类吃了后，发生了食物中毒，病人乏力、呕吐、黄疸、腹痛，后来一查才知道是急性甲型肝炎。幸运的是，甲型肝炎多数预后良好，只要休息好，多数病情会痊愈，也无需什么特效药。 但乙肝就没那么幸运了。 乙型肝炎病毒感染了人类后，除了可能发生急性乙型肝炎，还有部分人可能会发展为慢性感染，断断续续，迁延不愈，称之为慢性乙型肝炎。 慢性乙型肝炎就棘手了。 我们已经知道乙型肝炎是通过血液传播的了，在古代，没有输血、打针、输液这东西，乙型肝炎就不大可能传播开来，当时传播的多数是甲型肝炎（消化道传播），但20世纪以来，医学进展迅速，相关操作也增加，加上当时防护观念也不够，共用针头、注射器、输血不筛查、没有母婴阻断措施等等，导致乙型肝炎传播也增加了。 1970-1990年，由于乙肝母婴阻断研究的滞后，20年时间我们中国诞生了3000万以上的乙肝宝宝，算一算，这批乙肝患者差不多30-50岁了。我们国家1992年做了一个调查研究，结果显示当时我国约60%的人群既往感染国乙肝病毒，多数痊愈了，少数形成了慢性感染，大概9.75%的人群携带了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），这就是慢性感染状态。其中又有一部分病人，存在肝细胞炎症、破坏，算是慢性乙型肝炎。 怎么治疗慢性乙型肝炎呢？我们现在当然知道要抗病毒(口服核苷酸类药物/肌注干扰素），但这个发展是很曲折的。 长期以来人们都不是很懂慢性乙型肝炎，一个是不知道会有慢性化，也更不知道慢性乙型肝炎跟肝癌的关系，后来这些问题才逐步明朗。但关于慢性乙型肝炎的治疗，多年是停步不前，即便已经发现了乙肝病毒几十年了。 细菌感染性疾病需要抗生素，自然的，病毒感染性疾病需要抗病毒药物。逻辑没问题。 我看《实用内科学》第一版（1952年）、第五版（1963年）的书，都还根本没涉及到慢性乙型肝炎的内容，也别说治疗了，自然也还没有所谓的抗病毒概念和药物，说明当时根本是蒙圈的。这种状况一直持续到20世纪90年代。 直到干扰素的出现。 其实1957年英国科学家Isaacs和瑞士微生物学家Lindenmann就发现了干扰素，当时他们发现灭活流感病毒注射到鸡胚绒毛尿囊膜后受感染细胞中产生一种物质，这种物质能够保护细胞免受病毒感染，干扰病毒复制的效应，所以称之为干扰素（Interferon）。 可以简单理解，干扰素能帮助我们对抗病毒，干扰素是个广谱抗病毒药。 自那以后，各个药企马不停蹄研究干扰素，都想第一个推出干扰素的产品。但进展并不顺利。直到1986年，美国FDA批准了基因工程干扰素IFNα-2a（美国先灵葆雅公司生产，进入中国后取名为甘乐能，估计很多人听说过）、IFNα-2b上市，随之1990年、1993年又陆续批准了IFN-β、IFN-γ等干扰素。 干扰素一经推出，立即受市场热捧，除了治疗慢性乙型肝炎，还能治疗慢性丙型肝炎、肿瘤、多发性硬化症等疾病，林林总总一共出了20多种干扰素制剂。 但很快人们就发现，干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果并不是很满意。有权威研究表明，干扰素疗程结束后，慢性乙型肝炎e抗原和病毒DNA转阴率为30%-50%（一半还不到），停药1年后转阴率只有20%-25%了。这还仅仅是部分抗原转阴率而已，最关键的表面抗原（HBsAg）几乎没有转移的，也就是说，干扰素并没有治愈慢性乙型肝炎，顶多是部分人有部分疗效。此外，干扰素副作用不轻。 医学界急需更好的抗乙肝病毒药物！ 医学家、科学家、研究者们一直都没有停着，谁第一个研究出真正有效的抗乙肝病毒药物，治愈这么多乙肝病人，谁就能青史留名，同时能获取的经济利益也是天文数字。 6.第六阶段：抗病毒药物登场 1998年，英国葛兰素史克公司成功研发出了第一个口服抗病毒药物，二脱氧硫代脱甘，这是它的化学名，英国人给它取了个好听的名字，Lamivudine，他们的多中心研究表明，服药1-2周后，病毒抑制率高达95%-98%，同时有转氨酶下降 和肝脏病变的改善，这是一个重磅炸弹般的研究和药物。 当年，该药成功上市。 第二年，也就是1999年，该药在我国上市，取了个响当当的中文名字：拉米夫定（其实就是音译过来的）。 说到拉米夫定，不得不提国内肝病专家姚光弼（1931-2010年），他是第一个把拉米夫定带入中国的专家。1999年，姚光弼教授领衔做了一项研究，结果发表在当年中华肝脏病杂志上，题目《拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效》，该研究持续了1年时间，结果表明拉米夫定可以使病毒DNA阴转率高达80%，大多数病人转氨酶恢复正常，而且不良反应轻微。 那一次，拉米夫定一炮而红！ 无数慢性乙型肝炎病人都用上了拉米夫定，的确挽救了很多慢性乙型肝炎病人的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。 但是没过多久，新的问题又来了。 那就是拉米夫定的耐药问题。拉米夫定一开始很有效，但很多病人用着用着就耐药了，效果不好了，病毒不怕这个药物了，一切都打回原形，这实实在在是个虎头蛇尾的药物啊！ 为了克服拉米夫定的问题，研究者马不停蹄。2002年，英国葛兰素史克公司推出了他们的第二个重磅抗乙肝病毒药物，取名为阿德福韦酯，这是老二。阿德福韦酯2005年才在我国上市（阿德福韦酯的专利纠纷很多，这里不赘述） 阿德福韦酯抗病毒活性相对较低，它克服了一部分拉米夫定耐药问题，在当大家对拉米夫定耐药感到绝望的时候，阿德福韦酯曾经是大家期待的希望。但是它的缺点很快也凸显出来了，那就是对肾脏影响较大。 很显然，拉米夫定、阿德福韦酯都满足不了慢性乙型肝炎患者的需求。 时间到了2005年，那个是神仙打架的时间。2005年，美国FDA批准了百时美施贵宝公司旗下用的恩替卡韦上市，取名为博路定。恩替卡韦一经上市，即受追捧。它虽然作为老三，但是后浪推前浪，其抗病毒效果远超前辈拉米夫定、阿德福韦酯，而且耐药率极低，即便到现在的2022年，恩替卡韦依旧是慢性乙型肝炎患者的一线治疗用药。 但恩替卡韦也不是万能的，如果你是第一次用抗病毒药物，一用就用恩替卡韦，那么恭喜你，研究表明这种情况下5年的累计耐药率只有1.2%。但如果你之前已经用过了拉米夫定并且已经耐药，这时候换用恩替卡韦的话，5年累计耐药率高达50%。 简单理解，恩替卡韦对“初恋”效果很好，非初恋者，容易耐药。 2007年，瑞士诺华公司研发的新药替比夫定进入赛道。 替比夫定是拉米夫定同类药，但抗病毒效果强很多。但即便如此，替比夫定总体上比不过恩替卡韦，无论是抗病毒效果、耐药性、不良反应方面都不如恩替卡韦，但是它有自己的优点，安全，尤其是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗。 2008年，英国葛兰素史克公司研发出了史上最强大的抗乙肝病毒药物，那就是替诺福韦。在这之前，替诺福韦已经被批准用于艾滋病的抗病毒治疗，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，抗病毒效应很强大。 即便是拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，用替诺福韦仍然有效。 虽然恩替卡韦、替诺福韦都是抗病毒效能很强的药物，但在2005年的指南、2010年的指南里面还没有把它们的地位刻意拔高，拉米夫定、阿德福韦酯这类药物还是有一定的使用场景。 直至2015年《慢性乙型肝炎防治指南》出台，直接表明：对于初次治疗的患者，优先推荐恩替卡韦、替诺福韦或者长效干扰素（干扰素这个我们还没展开讲）。对于已经用过拉米夫定、阿德福韦酯的患者，可以看情况选用恩替卡韦或者替诺福韦。 这算是把恩替卡韦、替诺福韦的地位拉到头筹了，其他抗病毒药物比它们矮一大截，实在是实力使然。 2016年，替诺福韦的升级版也出来了，叫丙酚替诺福韦篇（TAF），这个升级版保留了强大的抗病毒效应，同时避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性。从此以后，慢性乙型肝炎的治疗彻底进入了恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦时代。最新版本的指南（2019年版）也侧重介绍了这三种抗病毒药物，其他的则基本上不提了，并且明确表示，不建议使用拉米夫定、阿德福韦酯这些药用于乙肝患者的抗病毒治疗了。 上述三个抗乙肝病毒药物虽然很强大，但可惜的是，它们依然没有办法能完全杀灭乙肝病毒，换句话说，它们依旧没办法根治慢性乙型肝炎。 所以目前指南告诉我们的治疗目标是：最大限度长期抑制乙肝病毒的复制，减轻肝细胞炎症，减少或延缓肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌等并发症的发生，改善患者生活质量，延长生存时间。 虽然目前提出了到2030年消灭乙肝病毒的计划和设想，但是能不能达到呢，只有天知道。 我们认识乙肝有将近100年的时间了，但真正治疗突破的也就这20多年，尽管有较大突破，依旧没能彻底治愈。唯一有机会彻底治愈的办法是使用长效干扰素，但治愈概率也不大（大概10%以下），而且干扰素副作用较大，很多病人不适合使用。 期待我们能根治慢性乙型肝炎的一天。 就像治愈丙肝一样，治愈乙肝。 |
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