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作 者：陈巳楣，郭晋村，林镇国，周法光，叶明才 作者单位：厦门大学附属心血管病医院心功能科，厦门市心血管疾病精准医学重点实验室 作者简介：陈巳楣，副主任医师，主要从事无创心电学研究。 通信作者：叶明才，E-mail：396178239@qq.com 基金项目：福建省科技计划项目（2017D0020）；厦门市科技计划医疗卫生重点项目（3502Z20191103） 摘 要 目的 分析接受经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement,TAVR）的主动脉瓣狭窄患者心率变异性（heart rate variability，HRV）、Lorenz散点图相关指标与心功能的相关性。方法 以接受TAVR的主动脉瓣狭窄患者为研究对象，对比术前、术后3个月的HRV时域指标SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV三角指数，以及HRV频域指标HF、LF、LF/HF。对比患者术前、术后Lorenz散点图形态及其在x轴的投影长度L、在y轴的离散度D；比较术前、术后的心功能指标,包括左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)及NT-proBNP水平。结果 SDNN、SDANN、HRV三角指数、L这4项指标在术后高于术前，D值在术后低于术前，且差异均有统计学意义（P＜0.01）；术后LF、HF有改善的趋势，但与术前相比差异无统计学意义；HRV时域指标在TAVR术后显著改善；部分HRV指标与LVEF呈正相关，与NT-proBNP水平及LVEDD、LVESD呈负相关。结论 TAVR术后主动脉瓣狭窄患者的自主神经系统功能状态有所改善，HRV改变与心功能存在相关性。 随着我国人口老龄化程度的加剧，主动脉瓣狭窄(aortic valve stenosis,AVS)患者逐年增多。有研究表明，在>75岁人群中，AVS占12.4%，严重AVS占3.4%；在严重病变群体中，约75.6%的患者伴有临床症状。AVS患者的主要临床症状包括心绞痛、呼吸困难、晕厥等，且常合并心功能不全及恶性心律失常。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）是近年来治疗AVS的新方法，一系列大型临床研究证实其可作为有外科手术禁忌证及高危、中危，甚至低危患者的治疗手段\[3\]。AVS相关的心律失常和心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)，是影响患者TAVR预后的重要因素。 心率变异性（heart rate variability，HRV）分析目前采用线性与非线性两种方法。其中，线性分析方法包括时域分析与频域分析，可以同时评估心脏交感和迷走神经活动水平。通过测定HRV可获得神经体液因素对心血管系统的调控信息，用于心血管等疾病的评估和预防，因此，HRV成为预测疾病相关SCD及心律失常事件的重要指标。Lorenz散点图是典型的HRV非线性分析手段，其优势在于从相互关联的大样本或超大样本的海量数据中发现隐藏的规律，从而提取出利用传统方法无法获知的有用信息。恶性心律失常及SCD是影响AVS患者预后的重要因素，目前尚无HRV及Lorenz散点图相关指标应用于围手术期TAVR患者预后判断的相关研究。本研究探讨接受TAVR的AVS患者术前、术后3个月HRV指标的改变，以及Lorenz散点图在HRV分析中的应用价值，评估患者自主神经活动水平，旨在为减少接受TAVR患者恶性心律失常及SCD提供理论依据。 1 资料与方法 1.1 入选对象 以2014年9月至2021年12月于厦门大学附属心血管病医院接受TAVR术的AVS患者为研究对象。排除标准：① 持续性房颤或接受过起搏器植入术；② 二度以上房室阻滞；③ 既往有心肌梗死、冠状动脉(简称冠脉)搭桥或心肌病病史；④ 甲状腺功能异常病史；⑤ 患有精神病，或精神显著异常并影响心脏自主神经系统患者；⑥ 恶性肿瘤晚期。本研究共纳入65例患者，平均（73.66±7.11）岁，其中男40例（61.5%），女25例（38.5%）。所有患者均对本研究内容知情同意，且本研究已获我院医学伦理委员会批准。 1.2 资料收集 术前收集所有患者的临床基线资料。基础疾病分布情况：糖尿病12例(18.5%)，高血压38例(58.5%)，心肌梗死病史 3例(4.6%)，冠脉支架术后 8例(12.3%)，冠脉搭桥术后2例(3.1%），房颤病史10例(15.4%)，脑梗死病史4例(6.2%)，慢性阻塞性肺疾病22例(33.8%)。NYHA 分级Ⅲ、Ⅳ级56例(86.2%）；肾小球滤过率（49.21+21.32）mL/(min·1.73 m2）;美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons,STS）评分（7.18+5.32）%。术前完善常规检查(包括血常规、肝肾功能、NT-proBNP水平)。分别于术前及术后3个月完善动态心电图检查，并收集经胸超声心动图数据，包括瓣膜病变情况、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)和左心室射血分数(LVEF)。 1.3 心率变异性分析 本研究收集的HRV指标涵盖时域及频域指标，其中HRV时域指标包括SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、HRV三角指数；HRV频域指标包括HF、LF、LF/HF。Lorenz散点图采集指标包括：① 散点图形态；② 散点图在x轴的投影长度(length，L)及其在y轴的离散度(dispersion，D) 。 1.4 观察研究指标变化 ① 术前、术后HRV时域指标的变化；② 术前、术后HRV频域指标的变化；③ Lorenz散点图形态及其L、D测量值在术前、术后的改变；④ 患者术前、术后心脏彩超各项指标的变化；⑤ 分析HRV与心功能指标间的相关性。 1.5 统计学方法 使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s或M（P25，P75）表示，计数资料以n(%)表示。对于符合正态分布的计量指标，采用配对t检验，否则采用Wilcoxon符号秩和检验。对于计数指标的术前、术后改变，采用广义Fisher检验（Freeman-Halton检验）进行分析。使用Spearman相关性分析，探讨HRV和心功能之间的相关性。 2 结果 2.1 手术前后心率变异性时域指标比较 术后3个月患者HRV时域指标SDNN、SDANN、HRV三角指数显著高于术前(P＜0.01)；rMSSD及pNN50术前、术后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。  2.2 手术前后心率变异性频域指标比较 术后患者HRV频域指标HF、LF有所改善，但较术前差异无统计学意义(P>0.05)；而LF/HF值术前、术后无显著差别(P＞0.05）。见表2。  2.3 手术前后Lorenz散点图变化 经测量，Lorenz散点图的L值术后3个月高于术前[（476.21±110.25)ms vs. (431.47±100.43）ms]，D值术后低于术前[166.00 ms (131.00 ms,247.50 ms) vs.194.00 ms (158.50 ms,296.50 ms）]，且差异均有统计学意义（P＜0.01）。术前患者的Lorenz散点图形态以复杂形状、梭状、鱼雷状居多，而术后3个月以彗星状居多。术前、术后的Lorenz散点图形态分布情况比较，差异有统计学意义（χ2=26.571，P＜0.01）。见表3。  2.4 手术前后心功能指标的变化 比较患者术前、术后的心脏超声指标，发现术后3个月的LVEF高于术前（62% vs. 45%），LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平术后均低于术前[LVEDD：（51.20±7.48）mm vs. （58.94±10.35）mm；LVESD：(34.95±8.09) mm vs.（38.23±10.89）mm；NT-proBNP：885.02 pg/mL vs. 1 612.53 pg/mL\]；NYHA分级较术前明显改善（2.6±1.8 vs. 3.5±1.2），且差异均有统计学意义（P＜0.05）。 2.5 心率变异性与心功能指标的相关性分析 采用Spearman相关性分析探讨HRV、Lorenz散点图与心脏彩超相关指标（LVEDD、LVESD、LVEF）和NT-proBNP水平的相关性。结果显示，部分HRV指标与心功能指标之间存在相关性：SDANN、HRV三角指数、LF均与LVEF呈正相关（r=0.181，0.229，0.221，P＜0.05），SDNN、SDANN、HRV三角指数、LF、L则均与NT-proBNP水平呈负相关（r=-0.187，-0.289，-0.248，-0.191，-0.243，P＜0.05），SDNN、SDANN、HRV三角指数均与LVEDD呈负相关（r=-0.219,-0.290，-0.234，P＜0.05），SDNN、SDANN、HRV三角指数、LF均与LVESD呈负相关（r=-0.197，-0.265，-0.239，-0.179，P＜0.05）。 3 讨论 AVS是常见的瓣膜性心脏病，随着人口老龄化程度加剧，其发病率逐年提高，并已逐步发展为一个严重的公共卫生难题。心律失常、心力衰竭（简称心衰）及SCD是AVS的最主要并发症。有资料表明，自主神经系统调节功能异常在AVS的发生和发展过程中起到重要作用。TAVR可有效干预AVS，近年来逐渐运用于临床，但其对自主神经系统功能的调节作用尚无相关研究。本研究证实，HRV作为评价自主神经系统功能状态的重要指标，在TAVR术后发生显著变化：① HRV时域指标在TAVR术后显著改善；② 部分HRV时域和频域指标与LVEF呈正相关，而与NT-proBNP水平、LVEDD、LVESD呈负相关。 FORREST等研究表明，症状性AVS患者的2年生存率约50%；如出现晕厥或心绞痛，则平均生存期2～3年，甚至可发生猝死；当发生充血性心衰时，平均生存期也在2～3年。AVS及其伴发的心功能减退均可导致神经调节机制异常，表现为交感神经功能亢进和迷走神经功能减弱。自主神经系统功能异常一方面会引起心功能的进一步恶化，另一方面也可导致房颤、室性心律失常及SCD的发生率显著升高。国内陈艳仙等的研究证实，老年性瓣膜性心脏病患者伴发自主神经系统活性及调节功能的失调。此外，HRV降低是退行性瓣膜性心脏病患者发生恶性心律失常、SCD的独立危险因素。WERNER等研究表明，伴有AVS的患儿存在HRV异常，日间SDNN值的下降与患儿恶性心律失常事件的发生风险呈正相关。本研究中，无论是HRV时域还是频域指标，其在TAVR术后均升高。患者术后自主神经系统活性及调节功能的改善，可能是其房（室）性心律失常事件减少、SCD发生率下降的机制之一。此外，患者术后的相关性分析表明，以心脏彩超各项指标及血清NT-proBNP水平评价的心功能指标与HRV显著相关。因此，TAVR术后通过改善心功能、调整心脏的自主神经系统活性，可减少房（室）性心律失常事件和SCD。 HRV测定心电图中窦性间期的变异性，实际上是对心动周期的变异性进行分析，反映窦房结被交感及副交感神经拮抗、协同的过程，因此HRV可以作为评估心脏自主神经系统功能的工具。NENNA等最早关注到HRV与心脏病预后的相关性，其纳入176例心肌梗死患者进行研究，发现HRV的下降可导致患者预后更差。另有研究证实，心衰、心肌梗死、心肌缺血、高血压、糖尿病伴发低副交感神经系统张力，并与心脏性死亡呈正相关。在涉及AVS与HRV相关性的研究中，BRAUNISCH等发现HRV时域指标的下降与AVS相关，运动耐量也随之下降。KLEIGER等研究发现，SDNN值<100 ms提示预后较差。而STEIN等认为，SDNN是预测心衰患者心律失常事件最敏感的临床指标。本研究中，HRV时域指标SDNN、SDANN、HRV三角指数在TAVR术后显著升高，而HRV频域指标术后未发生显著变化，提示前者能更好地评价本组患者自主神经系统的功能状态。 Lorenz散点图是利用计算机自动监测技术，连续记录一段时间的心电图，对RR间期按时间序列追踪作图得到的图形。它能显示线性及非线性心率变化的信息，在提供的信息量、反映瞬间的心动周期变化方面有其他检查难以媲美的功能，是定性和定量研究混沌现象的经典方法之一。有研究表明，以Lorenz散点图为代表的HRV非线性动力学模型是更符合生理特性的HRV评价方法。心衰患者的Lorenz散点图有特征性的表现形式，可作为其诊断和预后预测的参考。PICHOT等研究表明，Lorenz散点图可有效地量化评估患者的迷走神经张力。ESPERER等的研究证实了根据Lorenz散点图特征，可识别与诊断器质性心脏病患者的心律失常事件。本研究中，患者术前、术后的Lorenz散点图形态存在差异：术前以复杂形状、梭状、鱼雷状居多，术后则以彗星状居多。本研究还表明，散点图在x轴的投影长度L值在术后高于术前，离散度D值在术后低于术前，提示TAVR术后患者的心率变异程度提高了，而Lorenz散点图可作为有效评估TAVR术后患者HRV的指标。 |
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