1.STREAM第二阶段研究设计整体观
图1 Narendran Gopalan教授
来自印度的Narendran Gopalan教授介绍了STREAM第二阶段研究由来、方案设计及其调整。2013年，在STREAM第一阶段研究随机化入组进程中，贝达喹啉获FDA批准上市，研究设计团队开始考量增加新的方案组开展研究的可能性。经过广泛且深入的不同层面的专家讨论后达成一致意见，在第一阶段2个组的基础上，增加全口服方案组和/或短化方案组以满足患者层面和规划层面迫切需求及其获益。由此，2015年含4个臂的STREAM第二阶段研究方案正式获批。STREAM第二阶段亦为多中心、开放性、随机对照、非劣效的Ⅲ期临床试验，在埃塞俄比亚、格鲁吉亚、印度、摩尔多瓦、蒙古、南非和乌干达这7个国家13家医院开展，纳入年龄≥15岁的利福平耐药患者（线性探针结果显示对氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物耐药的除外）至少1155例，并按照1:2:2:2随机分为长程方案组（20个月，研究早期该臂被终止）、对照方案组（9个月）、含贝达喹林全口服方案组（9个月）和含贝达喹林6个月方案组4组，各组治疗方案及药物组成详见图2。需要注意的是全口服方案组中异烟肼和丙硫异烟胺使用4个月，贝达喹啉使用9个月；6个月方案组卡那霉素使用2个月，同时这两组中喹诺酮类药物均为左氧氟沙星。STREAM第二阶段主要研究目的是评估含贝达喹啉的全口服9个月治疗方案组76周末“获得良好转归”患者比例是否非劣于STREAM第一阶段9个月对照组。若结果显示非劣，将进一步验证是否优效。次要研究目的是评估含贝达喹啉的6个月方案组相较于对照组76周末“获得良好转归”患者情况。同时内嵌了对该阶段的卫生经济学评估研究在内。
实施层面，Narendran Gopalan教授指出该研究于2016年3月启动纳入，2018年8月南非因其国家结核病防治规划推行含贝达喹啉全口服短程方案而终止研究纳入。同年，基于竞争性研究对纳入患者数量的挑战、不同国家耐药治疗指南与实践的调整等原因，STREAM第二阶段方案进行了较大修订，决定终止长程方案组和含贝达喹啉6个月方案组。前者由于2016年WHO耐药结核病指南发布后，标准短程9-12月方案更多被选择使用，后者由于相较于全口服用药，含注射剂方案不再是优先选择。因此，样本量也重新计算，依据主要研究终点即假设76周末对照方案组（9个月）为80%、含贝达喹啉全口服方案组（9个月）获得良好治疗转归率82%、非劣效性界值10%、单侧检验水准2.5%、及80%把握度，同时考虑到从分析集中排除比例约14%，则每组需纳入患者200例。至2020年1月该研究共筛选患者1436例，其中588例符合条件的患者随机分配至四个方案组中，各组纳入例数分别为：长程方案组（32例）、对照方案组（202例）、含贝达喹林全口服方案组（211例）和含贝达喹林6个月方案组（143例）。Narendran Gopalan教授在报告结尾展示了含贝达喹啉全口服方案组VS对照组基线特征结果，详见图3。
图2 STREAM第二阶段各组治疗方案
图3 STREAM第二阶段对照组和含贝达喹啉全口服方案组基线特征比较
2.STREAM第二阶段有效性结果令人兴奋
来自MRC的Ruth Goodall教授（见图4）围绕方案疗效展示了STREAM第二阶段研究结果。首先她对各方案组用于有效性分析的数据集进行了展示（见图5），并强调由于含贝达喹啉6个月方案组提前终止了随机纳入，因此用以该组和对照组比较时限制在这两组同时被随机的人群，这也是对照组与含贝达喹啉全口服方案组及含贝达喹啉6个月方案分别比较时样本数不同的原因所在。研究结果显示（图6），全口服9个月治疗方案组VS 9个月对照组在76周末“获得良好转归”患者比例为71.1% VS 82.7%，含贝达喹啉的6个月方案组VS 9个月对照组在76周末“获得良好转归”患者比例为68.5% VS 91.0%，且两个含贝达喹啉的方案组较对照组的差异均超过了非劣效界值上限，其中含贝达喹啉的6个方案组展示出更优的治疗转归结果。Ruth Goodall教授同时展示了不良转归，包括细菌学不良转归（如培养未阴转、细菌学复发）及非细菌学不良转归在不同组间的分布情况。其次，不良转归发生时间的Cox回归分析（图7）亦显示两个含贝达喹啉的方案组较对照组均呈现出较低的不良转归比例。第三，对于次要研究终点即失败和复发比例，两个含贝达喹啉的方案组显著低于对照组。换言之，全口服9个月治疗方案组与含贝达喹啉的6个月方案组发生治疗失败及治疗成功后复发风险低。第四，关于获得性耐药，各组出现对贝达喹啉、氯法齐明、喹诺酮类药物、卡那霉素和吡嗪酰胺的耐药比例均非常低，约2%左右（图8）。Ruth Goodall教授在报告结尾指出无论全口服9个月治疗方案还是含贝达喹啉的6个月方案，不仅是非劣于对照组，并且是优效于对照组。
图4 Ruth Goodall教授
图5 STREAM第二阶段各组有效性数据分析集
图6 两组间76周末获得良好转归比例
图7 两组间不良转归发生时间比较
图8 各组获得性耐药发生情况
3.STREAM第二阶段结果再次肯定了含贝达喹啉方案的安全性
来自乌干达的Bruce J Kirenga教授（见图9）报告了76周期间STREAM第二阶段研究的安全性数据。他指出研究中对纳入患者开展定期的安全性监测，监测频率为前4周每周一次，4-52周每4周一次，52-76周每8周一次。监测项目包括心电图、血常规、肝肾功能、听力（基线、4周、8周、16周、28周、40周、52周和76周）。安全性分析指标包括76周内全因死亡率、SAE发生率、3级及以上不良事件发生率。研究结果显示（图10），各组见上述指标发生率无显著性差异。Bruce J Kirenga教授进一步展示了不良事件发生比例居前三位的不良事件，包括QT间期延长、肝功损害和听力损伤。其中QT延长超过500ms、ALT/AST异常超过5倍正常值上限的异常比例在各组间无显著差异；然而，发生3-4级听力损伤患者比例在对照组中显著高于全口服方案，详见图11（9% VS 2%）。因不良事件导致治疗方案变更的比例对照组显著高于含贝达喹啉的两个方案组，见图12。Bruce J Kirenga教授在总结中指出不同方案组展示了相似的安全谱。
图9 Bruce J Kirenga教授
图10 各组安全性事件发生情况
图11 发生比例居前三位的不良事件在各组间分布情况
图12 因不良事件导致治疗方案变更在各组间分布情况
