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有着“铁娘子”之称的英国前首相撒切尔妇人，晚年不幸患上老年痴呆症，读报纸时经常看完下句、忘了上句。如今，她离开人世已经九年多。然而，根治老年痴呆症的药物仍未研发出来。 多年来，针对该类疾病科学家展开了各种角度的研究。比如，为什么女性更容易罹患阿尔兹海默症？ 统计数据表明，女性患老年痴呆的概率较之男性高大约两倍，特别是阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease）这种常见的老年痴呆类疾病。 但是，女性更易患老年痴呆的原因至今没有明确的科学解释。而且至今没有彻底根治疗或者预防老年痴呆病的药物。 近日，天津医科大学校友、美国南佛罗里达大学博士生颜妍和所在团队发现，在 X 染色体上的一个名为 USP11（ubiquitin specific peptidase 11）的去泛素化酶，在男性和女性中的表达存在显著差异。 其中女性中表达量明显高于男性，这或许可以解释老年痴呆在女性中高发的原因。而且，基于这个蛋白的药物研发，有望帮助女性治疗或者预防老年痴呆。 像所有的酶一样，作为去泛素化酶中的一员，USP11 可以被特异性抑制剂识别并抑制。可以说，此次成果不仅拓展了阿尔兹海默症性别差异研究的新方向，并为针对不同性别的阿尔兹海默症药物研发奠定了基础。 后续，颜妍希望能开发出 USP11 的活性抑制药，进而开发出针对阿尔兹海默症有预防或治疗作用的药，特别是针对女性患者。  （来源：Cell）  病理性 tau 在女性大脑中的聚集高于男性 而对于此次研究的背景知识，颜妍表示人类机体是一个平衡调控的整体，每一个细胞中的蛋白质的生成和分解，都会被精确地调控。 在大脑中，神经细胞是控制大脑正常活动的最重要的一种细胞。而在神经细胞中有一种叫做 tau 的蛋白质，对于维持其正常结构和功能有着不可替代的作用。 正常情况下，新的 tau 蛋白会不断生成，同时旧的蛋白会被特定的降解“机器”分解。但是，在一些病理状态下，tau 的降解过程会出现问题，这时不能被降解的 tau 蛋白就会沉积在神经细胞中。 而阿尔兹海默症最特征的病理改变，就是 tau 蛋白的异常聚集。过多的蛋白聚集就会影响神经细胞正常功能，进而破坏神经细胞结构，最终导致神经细胞不可逆的损伤。 因此，假如找到 tau 异常降解的原因，即可从根本上减小 tau 对神经细胞的伤害。而在此前，已经有很多研究揭示了 tau 的大概降解过程。 在降解的起始阶段，需要被降解的 tau 蛋白会被泛素化（ubiquitination），没有被泛素化的 tau 则不会被降解。同时，tau 的泛素化过程会受到泛素化酶和去泛素化酶的调控。 如果这一调控过程出岔子，就会导致 tau 在细胞中的异常沉积。而颜妍的研究主要探究了去泛素化酶对于 tau 的调控。 因为如果去泛素化酶过度活跃，会导致需要被降解的 tau 不能正常被泛素化，进而不能被正常降解，最终在细胞中堆积。 如果能发现某个作用于 tau 去泛素化酶的有异常活动，就能有针对性地开发抑制这种酶地药物，从而重新恢复 tau 的正常降解过程。 基于此，颜妍和所在团队发现一种名为 USP11 的去泛素化酶，可以有效地调控 tau 的去泛素化过程。她说：“这项发现在以往的研究中从未被报道过。更有趣的是，USP11 的基因位于 X 性染色体上。” 我们知道，女性有两条 X 性染色体，而男性只有一条。虽然在女性中，其中一条染色体一般是休眠状态并不表达蛋白，但这并不是绝对的。 所以，有些基因在两条 X 染色体中都会随机表达蛋白质，这就导致某些蛋白在女性中的表达量在高于男性。 虽然已知 USP11 的基因位于 X 染色体上，但从未有研究证实 USP11 在大脑中的表达量是否有男女差异。 “而我们的研究第一次表明，在患有老年痴呆的人群中，USP11 在女性大脑的表达量显著高于男性。在没有患老年痴呆的人群，特别是老年人中，USP11 在女性大脑中的表达量也高于男性，”颜妍表示。 所以在女性中，过多的 USP11 可以导致 tau 的异常去泛素化，阻碍了 tau 的降解，导致病理性 tau 在女性大脑中的聚集高于男性，从而解释了为何女性患阿尔兹海默症的概率高于男性。 但是，这并不代表 USP11 是唯一的病理机制。“因此我们期待有更多的专家学者一起探讨挖掘更多的于性别相关的病理机制，”颜妍表示。 近日，相关论文以《X-连锁特异性去泛素化酶 11 增加女性绦蛋白相关病变易感性》（X-linked Ubiquitin-Specific Peptidase 11 Increases Tauopathy Vulnerability in Women）为题发表在 Cell 上，颜妍是第一作者，美国中佛罗里达大学伯德阿尔茨海默病研究所David E. Kang（姜大卫）教授和ung A. Woo（郑阿宇）助理教授，担任共同通讯作者。  图 | 相关论文（来源：Cell）  USP11 在女性中的表达量高于男性 虽然已知 tau 的异常泛素化是阿尔兹海默症主要病理机制之一，但在颜妍发表论文之前，却没有研究深入探讨去泛素化在其中的作用。 所以她和所在团队首先在过量表达 tau 的细胞中进行 USPs siRNA 筛选，发现在细胞实验中降低 USP11 的表达量可减少 tau 的蛋白量。 然后，课题组通过细胞及体外蛋白实验，发现 USP11 可降低 tau 去泛素化（特别是 lysine-281 位点），tau 在 USP11 作用下的去泛素化，不仅能促进其在细胞中的聚集，还能促进 tau 的乙酰化。其中，后者已促进 tau 蛋白聚集的关键环节。 为了观察 USP11 在人类大脑中的变化，颜妍等人利用阿尔兹海默症和额颞叶痴呆症患者的脑组织标本，对其进行了免疫荧光染色。 结果发现 USP11 去泛素化酶在女性患者中的含量大大高于男性，其增高导致了 tau 在大脑中异常聚集，从而增大了患病风险。 在没有痴呆症的对照组中，通过组织免疫荧光染发现，USP11 在女性中的表达量高于男性，在野生型老鼠的实验中也产生了相似的结果。 最后，该团队利用 tauP301S 突变基因小鼠，通过敲除 usp11 基因来研究内源性 usp11 对于病理性 tau 所引起的相关病变的影响。 从对 tau 的影响来看，usp11 的敲除减少了 tau 总量及磷酸化 tau 的量，而后者是病理性 tau 的标志之一，并减轻了大脑中的免疫炎症反应。 通过性别对比发现，敲除 usp11 对雌性小鼠大脑的影响比雄性老鼠更加明显。电生理实验的结果显示，敲除 usp11 基因明显改善了雌性 tau 小鼠神经突触间的传导。 最后，颜妍测试了不同基因型小鼠的空间记忆力，发现从 usp11 对改善记忆障碍的影响来看，敲除 usp11 明显改善了雌性 tau 小鼠的记忆力，但是对雄性小鼠并无明显改善。  “我会记得每天在小鼠房做动物实验的日子” 据悉，此次论文能发在 Cell 上，对于颜妍来说实属不易。 开始念博士之前，她从来没有相关的研究经历。研究一开始就非常艰难，从蛋白酶的筛选到转基因小鼠实验，她总共耗时近 6 年的时间才完成自己的第一篇一作论文。 她说：“我会记得每天在小鼠房做动物实验的日子，也不会忘记为了实现 USP11 和 tau 的大脑组织切片免疫荧光染色，不断探索方法、测试不同的抗体的日子。很感谢导师及实验室里其他研究员的指导和帮助。虽然过程很艰辛，但也很开心最后能有不错的结果。”  图 | 颜妍（来源：颜妍） 博士毕业之后，颜妍计划入职梅奥诊所（mayo clinic），继续从事神经科学相关的研究。下一步，其研究将专注于抑制 USP11 的药物开发。 除此之外，她和合作者还会进一步探究 USP11 如何影响病理性 tau 蛋白引起的一系列神经相关病变。比如，因为异常 tau 蛋白导致的一个神经细胞病变，会引起另一些和它相连的细胞的病理改变。因此她很想知道是否 USP11 会影响病理性 tau 的传播过程。 参考资料： 1.Yan, Y., Wang, X., Chaput, D., Shin, M. K., Koh, Y., Gan, L., ... & Kang, D. E. (2022). X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women. Cell, 185(21), 3913-3930.
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