老唐说糖：血糖控制不佳、波动大？一字之差，新处方解决患者老问题

今天，唐主任所在的内分泌科新来了小张、小王、小李3位见习医生。没有比病例更好的教材，唐主任特地在今天的科室会安排了病例讨论，让大家在思辨的碰撞中对糖尿病的实际临床诊疗有更深入的了解，尽快进入糖尿病内分泌医生的角色。对于病程长、经过口服降糖药和基础胰岛素治疗仍血糖控制不佳、血糖波动大的患者，如何更换治疗方案改善血糖控制，是内分泌医生常面对的挑战。这不，唐主任就带来了这样一则病例。那么见习医生都提出了哪些建议？最后的解决方案又是什么？让我们一起看看吧！

患者简介

患者女，68岁

病程10年，BMI：20.4 kg/m²

10年前诊断为“2型糖尿病”，给予口服药物二甲双胍控制血糖，不规范服药、不定期院外就诊，自行监测空腹血糖波动于6-6.9 mmol/L；半年前监测空腹血糖波动于7.8-14.8 mmol/L，餐后2小时血糖波动于6.7-24.7 mmol/L，HbA1c 11.7 mmol/L，遂收治入我院内分泌科治疗，给予甘精胰岛素18 IU、门冬胰岛素三餐前6 IU治疗，出院后予“甘精胰岛素U100 16 IU、二甲双胍0.5 g/bid、瑞格列奈2 mg/tid”控制血糖。1个月前偶测空腹指尖血糖波动于7-12 mmol/L。患者否认其他既往疾病史、家族遗传性和传染病史。

 体格检查  

T: 36.3

P: 76次/分

R: 19次/分

BP: 109/78/mmHg

 实验室检查  

空腹血糖：11.8 mmol/L

HbA1c：10.2%

C肽：1.2 ng/mL

其他无明显异常

 糖尿病并发症筛查  

无糖尿病并发症

 就诊前治疗方案   

用药方案：甘精胰岛素U100 16IU、二甲双胍0.5g/bid、瑞格列奈2mg/tid

血糖监测方案：每周一次

血糖控制情况：血糖波动大，偶测空腹指尖血糖波动于7-12mmol/L

病例讨论

病例情况展示完毕，唐主任说到《成人 2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）》，对于大多数非妊娠成年 T2DM 患者，合理的血糖控制目标为FPG 4.4~6.1 mmol/L；对于应用≥1 种口服降糖药血糖仍控制不佳的成年 T2DM 患者，加用长效胰岛素类似物时，将 FPG 目标设定为≤6.1 mmol，能进一步提高 HbA1c 达标率且不增加低血糖风险^[1]。而病例中的这位患者就属于这种情况。再结合患者半年前血糖波动较大，在此前的治疗经历中有不规范用药的“前科”，以前使用胰岛素治疗效果不理想等实际情况，唐主任为患者量身定制的治疗目标如下: 空腹血糖 (FPG) ≤ 6.1mmol/L，优化胰岛素降糖方案，提高患者依从性，平稳控糖，降低低血糖风险。根据以上目标，唐主任请3位见习医生集思广益，提出可能的治疗方案，并亲自进行了点拨。

根据《中国胰岛素泵治疗指南（2021年版）》, 2型糖尿病（T2DM）患者空腹血糖应达到4.4-7.0 mmol/L, 老年患者健康状态良好者HbA1c应达到7.5%^[2]。患者已使用甘精胰岛素U100 16 IU和2种口服降糖药（OADs）, 空腹血糖和HbA1c还是超标不少。基础胰岛素最高用量可达0.5 IU/kg/d^[1], 患者的基础胰岛素剂量还没有到最大, 那是不是可以先从胰岛素加量开始尝试？

思路不错。对于这位患者，降血糖确实是当务之急，加胰岛素剂量或许可以实现进一步降糖。但需要注意，患者使用原先的方案时就发生过血糖波动的情况（7-12 mmol/L）, 说明原先的药物引起了较大的血糖变异性，再加剂量很难实现平稳控糖，甚至会引起更大的波动。你再想想。

既然患者有餐后血糖波动的情况，中国新诊断的T2DM患者又以餐后血糖升高为主^[3]，预混胰岛素能同时提供基础和餐时胰岛素，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖。因此，目前多数中国T2DM患者选择预混胰岛素为胰岛素起始治疗方案，所以直接换成预混胰岛素会不会更好呢？

中国人的血糖升高以餐后为主确实是曾经的主流观念，但餐后血糖其实受到很多因素影响，比如饮食等。目前患者C肽功能还不错，空腹C肽1.2 ng/mL，属于正常范围 (0.8~4.2 ng/mL/0.3-1.3 nmol/L) ，没有必要使用预混胰岛素。另外，预混胰岛素注射后形成峰值，易发生夜间低血糖和空腹高血糖，引起血糖波动，其生物利用度在个体间和个体内差异较大。为减少低血糖发生，在咱们临床上一般推荐使用低血糖风险较低的基础胰岛素类似物，特别是对于老年人。

其实GLP-1受体激动剂可以作为单药或多种口服降糖药及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗，这个患者就属于这种情况，是不是可以给她加用GLP-1 受体激动剂？

的确GLP-1 受体激动剂可降低 HbA1c、降血脂、降低体重、降低血压等，在伴有心血管病史或危险因素的T2DM患者中可带来额外获益。从患者病史来看，并没有心血管病史和家族史，BMI也属于正常，糖尿病并发症筛查也显示尚无并发症风险。患者目前治疗的关键在于平稳控糖，并不在于这些额外获益，所以选GLP-1 受体激动剂在现阶段而言并不是很必要。

答案揭晓

经过唐主任的点拨，大伙又激烈讨论了一番，但是仍然没有一个很明确的选择。那么真正适合这位患者的治疗方案是什么呢？唐主任进一步给出了答案。

 降糖治疗方案  

· 甘精胰岛素U300 18IU

· 二甲双胍0.5 g/bid 

· 瑞格列奈2 mg/tid

· 建议患者每3天调整2IU，

  直至FPG≤ 6.1mmol/L

 生活方式干预  

控糖饮食，多运动

几位见习医生发现，新处方的唯一一处变化，就是将甘精胰岛素U100调整为甘精胰岛素U300，口服药不变。一字之差，效果如何？大家都等待唐主任公布结果。

唐主任给大家展示了一张表，显示截至10月9日的末次治疗，患者空腹血糖5.4 mmol/L，餐后血糖8.2 mmol/L，胰岛素最终总剂量22 IU。治疗期间没有发生低血糖事件，血糖波动不大，空腹血糖平稳达标，治疗目标达成！

表. 治疗方案与血糖结果

“姜还是老的辣”，唐主任处方的用药方案实现了平稳控糖的效果，解决了患者的血糖控制不佳、血糖易波动的难题。看着大家充满探究的眼神，唐主任说，知其然更要知其所以然，甘精胰岛素U300的优势是通过不断的制剂优化得来的，并有大量循证证据支持：

首先，甘精胰岛素U300采用皮下储库微沉淀技术实现平稳缓释。皮下注射后，甘精胰岛素在生理pH下形成无固定方向的沉积，沉淀体积是U100制剂的1/3，表面减少1/2，从而实现更平稳的血糖控制（图1）。本病例就是这项技术的生动体现。

图1. 甘精胰岛素U300的皮下储库微沉淀技术

甘精胰岛素U300能平稳长效控糖，也经过研究的验证。一项比较甘精胰岛素U300和甘精胰岛素U100稳态下的药代动力学（PK）与药效动力学（PD）的随机试验表明，甘精胰岛素U300的PD曲线更平稳（图2）^[4]。

图2.甘精胰岛素U300较甘精胰岛素U100的PD曲线更平稳

第二，本病例患者实现空腹血糖达标，并没有发生低血糖事件，是甘精胰岛素U300兼具疗效和安全性的体现，也经过RCT和RWR的证实：

2019年的CGM研究证实甘精胰岛素U300血糖变异度及低血糖风险更低（图3）^[5]。

图3. CGM研究中甘精胰岛素U300在血糖变异度及低血糖风险

与德谷胰岛素的比较

2022年发表的TOP-2多中心前瞻性RWR，纳入接受基础胰岛素联合OADs治疗的T2DM患者。结果表明，转为甘精胰岛素U300治疗1年后，HbA1c、FPG进一步显著下降的同时，症状性低血糖、夜间低血糖发生率显著降低（图4），且未出现体重增加^[6]。

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图4. 甘精胰岛素U300治疗1年后的FPG、HbA1c、症状性低血糖和夜间低血糖情况

第三，甘精胰岛素U300剂量调整更为灵活便捷，可以每天、每3天和每周灵活调整。从其他基础胰岛素转为甘精胰岛素U300时，剂量调整方案为门诊每周2-0-2，病房每天2-4-6，治疗依从性、持续性进一步提高。2022年发表的一项研究也证实了这一点。3077例基线接受基础胰岛素治疗（NPH、甘精胰岛素U100、地特胰岛素）后转为甘精胰岛素U300或其他一代基础胰岛素（甘精胰岛素U100或地特胰岛素）治疗的成人T2DM患者，随访12个月的结果显示，转为甘精胰岛素U300的患者随访期间停药可能性更小，坚持治疗的几率约高20%（图5）^[7]。

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图5. NPH&一代基础胰岛素治疗的T2DM患者，与转为一代基础胰岛素治疗相比，转为甘精胰岛素U300的治疗持续性和依从性

唐主任小结：临床医生需要结合患者的病史、各项指征甚至经济条件等综合考虑，制定最优治疗方案。结合本病例的病史和特征，患者需要更平稳、兼具降糖疗效和安全性、转换胰岛素剂量调整更灵活的新降糖方案，目前的联合降糖方案将原来的基础胰岛素转换为甘精胰岛素U300，即能满足患者的治疗需求，是她的最优解决方案。

听完唐主任的介绍，几位见习医生纷纷表示“新技能get了”。小张提了最后一个问题，即甘精胰岛素U300的价格对于中国T2DM患者是否可承受。唐主任说，胰岛素集采之前，高昂的费用确实给需要长期使用胰岛素的患者及家庭带来沉重的经济负担。但这一切都成为历史。2022年第六次集采中，甘精胰岛素U300是唯一A类中选的原研超长效基础胰岛素类似物，价格降幅达到68%，日治疗费用甚至比一些国产胰岛素都低。此外，甘精胰岛素U300为预填充笔，较笔芯类产品还可减少额外购买笔的费用，为需要胰岛素治疗的成T2DM患者带来“质优价宜”的切实获益。

老唐的病例讲到这里，您赞同他的降糖方案吗？您觉得可以怎么治疗？欢迎留言告诉我们您的想法！

参考文献

1- 成人 2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）.中国糖尿病杂志2020年10月第28卷第10期. 

2- 中华医学会内分泌学分会 中华医学会糖尿病学分会 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国胰岛素泵治疗指南（2021年版）. 中华内分泌代谢杂志.2021.37(8):679-701.

3- Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

4- Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43; 1. 

5- Kawaguchi Y, et al.J Diabetes Investig. 2019;10(2):343-51.

6- Jochen Seufert et al. Switching the basal insulin to insulin glargine 300 U/ml in people with type 2 diabetes under basal insulin supported oral therapy: Observational trial on effectiveness and safety. Diabetes Obes Metab. 2022 Jan;24(1):72-81. doi: 10.1111/dom.14549.

7- Eugene E Wright Jr et al. Real-world persistence, adherence, health care resource utilization, and costs in people with type 2 diabetes switching from a first-generation basal insulin to a second-generation (insulin glargine 300 U/mL) vs an alternative first-generation basal insulin.J Manag Care Spec Pharm. 2022 Jun;28(6):592-603. doi: 10.18553/jmcp.2022.21436.

4M：MAT-CN-2229376

计划批准日期：2022年11月