子曰：“见贤思齐焉，见不贤而内自省也”。笔者将从读研究生开始，二十多年来学习和从事医药研发过程中，亲身经历或真实发生的事件，整理成几个小故事，希望能够给不同层次医药研发的同仁以启迪。
近二十多年间，几乎每隔数月就会有熟悉或不熟悉的朋友联系到我，说有“好项目”，可以开发成“神药”。典型的例子，某树皮煮鸡蛋可以治疗肝癌——树皮和鸡蛋放入水中煮，煮到水变成黑褐色，每顿饭吃一个鸡蛋，喝一两树皮水。而且此类情况，标配的情节是，张三或是李四肝癌晚期，医生说生存期还有一个月，死马当活马医，抱着试试看的态度，服用二个月，再去医院检查，肿瘤消失，完全康复。此类故事二十年前主要是在民间口口相传，现在此类故事已经与时俱进的上了网，流传的更加广泛。二十多年了，没有一个这样“神药”被开发成上市的新药，倒是有不少吃自制“神药”中毒、死亡的案例发生。我有一个朋友因风湿，喝据说神效的药酒，刚喝第一次就倒地抽搐，口吐白沫，幸好家人及时送到医院，经过一天的抢救才转危为安。相信阅读此文章的大都是药物研发的专业人士，对这类“神药”都有很高的免疫力。希望各位专业同仁也能对故事2同样具有免疫力。某药物研发合成人士，博士学位，有海外工作背景，说其为专家应该不为过。此专家根据在专利保护期内的药物A和药物B，合成了A-B复合物，绕过了药物A和药物B的专利，由于药物A和药物B本身具备协同作用，A-B复合物在体内可以分解为A和B，从理论上讲是有可能开发成新药的。此专家信心满满的认为，A-B复合物可以开发成一个超越现有上市药物的新药。但实际动物试验中发现，A-B复合物的毒性太大，“专家”开始质疑动物试验的结果，当动物试验结果在不同机构重现后，并不死心，又花费了大量时间和精力合成了一系列结构类似物，均表现出来极高的毒性，在花费了巨额资金后被迫放弃。笔者遇到十来个类似的专家，他们大都是根据国外上市的药物，通过结构修饰获得几个化合物，自信的认为自己设计的化合物不仅是“me too”,应该是“me better”,但都因药效和毒性原因而失败。“专家”执着的精神值得学习和肯定，但是药物研发的复杂性决定了研发新药不能仅凭理论，一定要让试验数据说话；并且没有全新的靶点或新的理论指导，能从少量化合物中筛选出新药的可能性极其渺茫。药品工艺研发分为小试、中试、放大。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，规模也相应的扩大了——中试批生产量不得小于最后大生产量的十分之一。随着2015年7月22日，国务院明确指出加快仿制药一致性评价后,药物生产企业也加大了药品制剂工艺的研发，以便达到与原研药药效一致的要求。某药企在某品种上进行完小试，结果不错，决策者突然拍脑袋认为，中试完还要放大，中试就是费时、费钱、费时间，跳过中试，直接进行放大，结果失败了多次，浪费了更多的时间和资金。类似的故事还在以不同的形式不断发生，一致性评价的生物等效性试验（BE），一般都是先做完预BE试验，再进行正式BE试验。有的企业认为直接在预BE基础上加上一定的例数，直接做正式BE试验，多花不了多少钱，又可以节约时间——但实际情况可能是在药物剂型自身特性基础上大大增加了风险，因为预实验还可能获得受试者个体差异、饮食影响等综合信息，用来合理的设计正式试验，科学的规避相关风险。走捷径的基础是赌徒心理，且不是所有的捷径都走不通——捷径一旦走通，走捷径成为习惯思维，将会面临更大的风险。正如久赌必输一样，不按规律进行药物研发，就一定会付出高昂的代价。“站在风口上,猪都可以飞起来”大家耳熟能详，并被很多人接受。某医药研发CRO公司在一致性评价的风口上，建立生物分析实验室，1000平的配套实验室，一次性上马10台质谱，招聘30人的专业团队，花费资金约5000万元，实验室软硬件达到国内一流水平。原以为可以乘着风口大赚一笔，但由于其市场开拓能力弱，其项目能通国家局现场核查的认可度低，在风口的时候也几乎没有几个项目，开工不到试验能力的1/5,一直亏损，在“4 7”带量采购政策的冲击下，则到了关门歇业的状态。“风口过去，摔死的都是猪”。误以为自己是飞猪给企业带来巨大的风险。在国内连续多年单品年销量排名前列的中成药。企业花费巨额资金在美国进行临床试验，成为我国第一例圆满完成FDA二期临床试验、“确证其安全、有效”的中成药。二期临床试验后的6年，此中成药成为全球首例完成美国FDA三期临床试验的复方中药制剂。一专家观点：美国三期临床惨遭失败，其原因在于药品安全性有效性不符合注册要求，药品本身疗效不佳。企业回应：三期临床研究顺利，专家发表上述文章的观点是出于个人恩怨。虽然专家和企业在临床试验结果上有争议，但现实情况是：目前美国FDA三期临床试验结果公布的新闻已经近4年了，尚未见到在美国FDA批注上市的信息。在药物靶点扎堆，同质化严重的情况下，某医药研发公司，以研究发现的全新靶点为基础，专家根据经验设计全新结构的药物，通过不断探索和尝试，终有成效。在七年前将旗下的一个小分子药物在中国以外的全球开发权益以2亿多美元的价格许可给国际医药巨头，而后又以相近的价格将另一款肿瘤创新药的中国以外市场开发权益转让给同一医药巨头。这两项合作也开创了跨国药企与中国本土企业在创新药研发领域合作的先例。目前该医药研发公司已经在美国和香港分别上市，有两款产品获批上市。该企业坚持以科学创新性为基础，相信未来能够持续开发出更多的新药，获得丰厚的回报。
|
