帕金森治疗新突破，与6种菌群高度相关

帕金森是常见的神经系统变性疾病，发病机制复杂，已知与遗传因素、环境因素、神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍等因素有关，但帕金森的确切机制仍然未知。

但越来越多的证据表明，肠道微生物群也可能参与了帕金森的发病，特别是超过 80% 的帕金森患者会出现各种严重的胃肠道症状，如便秘、恶心和呕吐。

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帕金森竟与6种肠道菌群有关

在来自11个国家的30项独立的病例对照研究中发现，帕金森患者和对照组之间肠道微生物组构成存在显著差异。

在这些研究中，最一致的发现是帕金森患者阿克曼属(Akkermansia)，双歧杆菌属(Bifidobacterium)和乳杆菌属（Lactobacillus）的细菌丰度增加，

一项研究发现，由鱼藤酮诱导的帕金森小鼠盲肠粘膜中拟杆菌（Bacteroides）和厚壁菌（Phylum Firmicutes）的相对丰度增加，而放线杆菌（Actinobacteria）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的相对丰度下降。

另外，接受帕金森患者肠道微生物群的无菌ASO小鼠运动功能障碍加剧（ASO小鼠：一种过表达帕金森的转基因小鼠）。

接受来自正常小鼠粪菌移植（FMT）的帕金森模型小鼠，其运动功能和纹状体神经递质水平的损害减轻，肠道和大脑中的炎症反应也减轻。

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肠道菌群

调节肠-脑轴改善帕金森

研究表明路易体（α-突触核蛋白的异常积累）是帕金森的病理标志，首先在肠神经系统中发育，然后可以通过迷走神经迁移到大脑。

动物研究表明，改变的肠道菌群可能导致帕金森病理学。

一项研究表明，在存在 α-突触核蛋白的帕金森小鼠模型中，与在肠道中没有细菌的无菌环境中饲养的相同小鼠相比，具有某些肠道菌群的小鼠大脑中存在更多的 α-突触核蛋白积累（也称为路易体，帕金森的病理标志）。这支持了这样一种理论，即大脑中异常的 α-突触核蛋白积累会被肠道中的特定肠道菌群增强。

其他研究表明，将帕金森小鼠的肠道菌群移植到正常小鼠体内，导致正常小鼠运动功能受损和脑多巴胺下降。特定微肠道菌群可能是导致大脑帕金森病理学不可或缺的调节。

脑肠轴是中枢神经系统和消化道之间的双向通讯。微生物群可以通过微生物群-肠道-脑轴到达整个身体，尤其是大脑。

微生物-肠-脑轴主要包含三个通路：神经通路、神经内分泌通路和免疫通路。

图： 肠道菌群与大脑的多种作用模式

• 肠道微生物群影响神经递质的合成和分泌；
• 肠道微生物群影响神经肽的浓度和功能；
• 肠道菌群调节肠道屏障和血脑屏障的功能，通过免疫途径影响大脑。
• 微生物群的生物活性产物也会影响微生物群-肠-脑轴。

2021年，《Frontiers》期刊上发表一项研究论文，重点阐述了肠道菌群在帕金森病中的作用机制。

肠道菌群在帕金森病中有下述几种作用机制：

• 帕金森症患者的脂多糖增多，可以在体内产生强烈的促炎反应，促使神经胶质激活和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10增加，导致黑质致密层多巴胺能细胞变性和丢失，损伤中枢系统神经元；

• 肠道菌群的代谢产物——短链脂肪酸，会影响血肠通透性和血脑屏障，而屏障的破坏又会导致肠道菌群代谢物向大脑的转移，导致脑神经炎症；

• 在研究肠道菌群和帕金森症机制的过程中，学者在研究中还“意外”发现，帕金森患者的肠道菌群多样性与健康人存在明显差异，尤其是乳酸杆菌科和疣微菌科等菌群的丰富度增高，而毛螺菌科等抗炎菌数量很低。

对此学者认为，某些致病菌会增加帕金森患者体内的内毒素，促进体内炎性细胞因子的释放，并随着血液循环通过血脑屏障，进一步诱发神经炎症和神经死亡。

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调节肠道菌群可以改善帕金森症状

针对微生物-肠-脑轴改善帕金森，通过肠道菌群移植、益生菌、益生元、健康饮食或健康生活方式改善肠道菌群，以调节菌群-肠-脑轴功能，促进帕金森恢复，将是未来一个很有前景的领域。

1、饮食

随着饮食的改变，微生物丰度和发酵产物（如短链脂肪酸和植物化学物质）的生产会发生明显的变化。饮食还可以影响肠道菌群的组成，通过肠脑轴影响中枢神经系统的神经活动。

其中地中海饮食（mediterranean diet）模式为人们所熟知，它是一种健康的饮食模式，特点是大量的植物性食物，如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果、面包，低中量乳制品，以橄榄油为脂肪的主要来源，低中量的鱼和肉，低量红肉，多用香料代替盐。

一项病例对照研究表明，地中海型饮食依从性越高，PD发生的几率越低（p=0.010），地中海型饮食评分越低，帕金森发病年龄越早（p=0.010），但无法说明低地中海饮食依从性是帕金森状态的结果还是其原因。

队列研究JL32发现坚持地中海饮食与前驱帕金森的低发病率显著相关（p<0.001），地中海饮食评分每增加一个单位，前驱帕金森的患病概率降低2 %（p<0.001），表明地中海饮食模式对帕金森的益处。

2、益生菌

益生菌已经被证明在刺激肠道动力和减少胃肠功能障碍方面是有效的。

益生菌具有产生潜在抗氧化剂和生物活性分子的能力，因此能够减少自由基和氧化应激，益生菌可能通过增加肠道中SCFAs的产生来改善C反应蛋白和氧化应激。

益生菌可以通过增强肠上皮的功能以阻断病原体、影响免疫炎症、产生代谢物以发挥作用等途径对宿主的健康状况有重要影响。

益生菌可能是通过改变帕金森相关微生物组成，改善胃肠道功能，从而减少肠道渗漏、细菌易位和相关的神经炎症的有力工具。

3、肠道菌群移植

肠道菌群移植可以重建肠道菌群，改变肠道微生物多样性，全面、广泛地恢复肠道异常菌群。

肠道菌群移植对肠道微生物的调控可能通过肠道微生物经免疫、内分泌、代谢和神经途径影响神经系统疾病的症状或进展。

从动物实验上看，研究发现帕金森患者的微生物群定殖α-syn高表达小鼠可增加其运动功能障碍。

此外，这些小鼠表现出SCFA谱的改变，乙酸盐浓度较低，丙酸盐和丁酸盐浓度较高，提示微生物群的改变是帕金森的一个必要危险因素。

Zhou等人发现将接受肠道菌群移植治疗的正常小鼠的粪便微生物移植到抗生素预处理的帕金森小鼠体内，可提高受体帕金森小鼠的多巴胺水平，提示肠道微生物区系参与了肠道菌群移植对帕金森的神经保护作用。

目前这种治疗方法，有效性已在帕金森症实验中得到验证。肠道菌群与神经系统疾病如孤独症、注意力缺陷多动障碍、阿尔兹海默症、癫痫等疾病中也有研究。

无论如何，这些研究发现也为未来的研究者们指明了方向，为开发靶向菌群的干预和治疗提供了一些指导。