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通常认为，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要是通过阻止肠促胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解而起作用。 然而，2022年10月，丹麦学者发表在《Diabetes》的一项随机临床研究证明了，DPP-4抑制剂另有别的降糖机制，且是β细胞功能改善功臣之一。 DPP-4是一种广泛表达的酶，可降解肠促胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。DPP-4抑制剂安全有效，经常用作2型糖尿病管理二线降糖药物。在2型糖尿病患者中，由于外源性GIP的促胰岛素作用严重减弱甚至不存在，所以一般认为DPP-4抑制剂主要是通过阻止GLP-1的降解而起作用。 然而，在2型糖尿病患者中，GIP诱导的胰岛素分泌减少，可以在一定程度上通过优化血糖控制来恢复。最近，研究者在健康个体中证明，使用高选择性GIP受体（GIPR）拮抗剂GIP（3-30）NH2，与内源性GLP-1相比，内源性GIP一方面表现出更大的葡萄糖刺激下的胰岛素分泌增强作用；另一方面对2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌有显著的促进作用。 此外，在临床前研究中，通过拮抗或受体敲除抑制GLP-1受体（GLP-1R），并不能消除DPP-4抑制的降糖作用，而在双肠促素受体敲除小鼠和用GIPR拮抗抗体治疗的GLP-1阴性小鼠中，这种作用消失了。使用GLP-1R拮抗剂Exendin（9-39）NH2的临床研究也表明，在2型糖尿病患者中，内源性GLP-1仅占DPP-4抑制剂的降糖和促胰岛素作用约一半。因此，推测DPP-4抑制剩余的效应是由GIP介导。 发表在《Diabetes》的这项研究，在2型糖尿病患者使用DPP-4抑制剂西格列汀治疗期间输注GIPR拮抗剂GIP（3-30）NH2或生理盐水，以验证内源性GIP是否有助于提高DPP-4抑制剂治疗的促胰岛素和降血糖作用的假设。 在这项双盲、安慰剂对照、交叉研究中，研究者纳入了12例2型糖尿病患者（BMI 27±2.6 kg/m2，HbA1c 7.1±1.4%[54±15 mmol/mol]），以研究内源性GIP对DPP-4抑制剂西格列汀的影响。 参与者分别接受了两次随机、疗程为13天的西格列汀（100 mg/天）和安慰剂。在每个治疗期结束时，研究者进行了两次混合餐试验，输注GIP受体拮抗剂GIP（3-30）NH2（1200 pmol/kg/min）或生理盐水安慰剂。 与安慰剂组相比，西格列汀使得空腹血糖平均降低了1.1 mmol/L。 在安慰剂治疗期间，与生理盐水相比，输注GIP（3-30）NH2期间餐后血糖波动增加（曲线下面积±SEM差异7.3±2.8%），但西格列汀治疗期间无变化。 在西格列汀抑制DPP-4时，内源性GIP可使β细胞功能改善37±12%，这是由胰岛素分泌率/血糖比决定的。 研究人员计算了西格列汀介导的GIP对β细胞功能绝对影响的估计值，即西格列汀治疗+生理盐水输注期间的胰岛素生成指数减去西格列汀+GIP（3-30）NH2期间的胰岛素生成指数。这一估计值是GIP对西格列汀疗效的最大潜在相对贡献（100%），定义为西格列汀完全治疗效果之间的差异，包括GIP介导的作用（西格列汀+生理盐水），和生理反应减去任何GIP的作用[安慰剂治疗+GIP（3-30）NH2]。 结果证明，在2型糖尿病患者中，内源性GIP有促胰岛素和降糖作用，并且DPP-4抑制期间内源性GIP有助于改善β细胞功能。 这项研究观察到：（1）在安慰剂治疗期间，内源性GIP对2型糖尿病患者具有促胰岛素和降血糖作用；（2）西格列汀诱导的β细胞功能的改善，内源性GIP有37%±12%的贡献。 1. 2型糖尿病患者安慰剂治疗期间，内源性GIP具促胰岛素性可降低血糖。 在这项对12例2型糖尿病患者的研究中，观察到内源性GIP具有显著的降糖作用。在安慰剂治疗期间，内源性GIP具有促胰岛素性作用，并显著增加C肽和胰岛素的分泌，从而降低2型糖尿病患者的血糖。这种影响与糖尿病持续时间（不到10年或10年多）或HbA1c水平（小于或大于7.5%[58 mmol/mol]）无关（数据未显示）。此外，在这些患者中，通过血清C肽/血糖比评估，内源性GIP有助于改善β细胞功能。在西格列汀治疗期间，GIPR拮抗并没有改变血糖，这可能是因GLP-1作用的增强削弱了GIP的作用，但需要进一步的研究来阐明这一问题。 2.对内源性GIP对西格列汀作用的贡献进行量化 在这项研究中，研究者使用GIPR拮抗剂GIP（3-30）NH2来考察GIP对2型糖尿病患者（平均HbA1c 7.1±1.4%）混合餐试验中西格列汀治疗13天后的降胰岛素作用的贡献。众所周知，在西格列汀治疗过程中，与GLP-1分泌相比，GIP分泌的反馈抑制作用不那么明显；尽管如此，在本研究中，西格列汀增加了活性GIP水平，降低了总GIP，可能反映了对分泌GIP的肠内分泌K细胞的负反馈机制。当西格列汀降低血糖时，β细胞分泌反应需要根据当时的血糖水平进行解释（即，通过胰岛素原指数[血清C肽/血糖和ISR/血糖比]进行评估）。 本研究证实了DPP-4抑制增加了2型糖尿病患者的胰岛素原指数，并首次在人体内证明内源性GIP对西格列汀诱导的β细胞功能改善贡献了37±12%的作用。Auulinger等和Nauck等人都发现，DPP-4抑制剂介导的β细胞功能改善，约一半的可归因于内源性GLP-1。因此，研究者指出，不能排除其他介质的存在对DPP-4抑制剂的作用有贡献，未来开展一项在DPP-4抑制期间同时拮抗两种肠促素受体的研究，可能有助于进一步阐明这一问题。 3.西格列汀餐后血糖调节之外的作用 西格列汀的作用不仅仅是改善餐后胰岛素分泌，可能是因为改善餐后和空腹状态下β细胞功能，以及增加胰岛素刺激的外周葡萄糖的利用率。本研究中，西格列汀治疗导致空腹血糖较低。由于DPP-4抑制剂增加了活性肠促素激素的循环水平，所以研究者预计，无论空腹血糖水平，由于餐后胰岛素分泌增加，餐后血糖波动减少。令人困惑的是，与安慰剂治疗相比，用bsAUC评估的餐后血糖波动没有变化。然而，一些研究发现，DPP-4抑制剂治疗不影响bsAUC测量的葡萄糖耐量，而另一些研究发现血浆葡萄糖的bsAUC略低。本研究无法直接评估西格列汀介导的GIP增加对空腹血糖和空腹胰岛素水平的影响。 4.β细胞应激 本研究发现，西格列汀治疗13天后胰岛素分泌增加，证实了DPP-4抑制剂治疗早期增加了胰岛素分泌。慢性高血糖期间的糖毒性应激，通过下调GIPR基因表达来损害β细胞对GIP的反应性，延长西格列汀治疗期并改善血糖控制以缓解β细胞应激，可能进一步提高GIP的促胰岛素作用。胰岛素原/胰岛素比值是β细胞应激一个高度敏感的标记物，2型糖尿病患者循环胰岛素原水平升高。双GIPR/GLP-1R激动剂Tirzepatide治疗26周后，使胰岛素原/胰岛素比值降低了26%～37%。本研究观察到，西格列汀治疗后胰岛素原/胰岛素比值下降20%，内源性GIP和GLP-1（完整的活性形式）增加。 5.GIPR拮抗降低血浆胰高血糖素水平 GIPR拮抗抑制了2型糖尿病患者内源性GIP的胰高血糖素作用。餐后胰高血糖素浓度降低，这在血糖下降时（餐后3～5小时）最为明显，证实了在血糖水平正常至低期间GIP具有胰高血糖素作用。当以胰高血糖素/葡萄糖比例来考虑当时的血糖水平时，安慰剂治疗期间效果最为明显。相反，在西格列汀治疗期间，这种作用减弱了，这可能是由于活性GLP-1水平增加抑制胰高血糖素分泌所造成。 6.胃排空 Nauck和Aulinger等人报道，Exendin（9-39）NH2不影响胃排空（口服葡萄糖耐量试验）或轻微加速胃排空（混合餐试验），但本研究发现，西格列汀将达到峰值的时间缩短了20分钟，但对GIPR的拮抗作用没有影响。这可能反映了完整GLP-1循环水平的升高，减缓了胃排空，而GIP对胃排空没有影响。 7.血流动力学效应 据推测，餐后GIP水平升高会增加肠系膜血流量，以促进营养物质的消化和利用，从而导致血压下降和心率加快。与这一假设一致，在本研究中，混合餐测试中，GIPR拮抗剂增加了血压并减慢了心率。 总之，通过GIPR拮抗剂，研究者证明了内源性GIP通过增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌和胰高血糖素分泌，有助于2型糖尿病患者的餐后血糖稳态，并对西格列汀抑制DPP-4期间观察到的β细胞功能改善贡献了一部分力量。 （选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： Diabetes. 2022 Oct 1;71(10):2209-2221. Endogenous Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Contributes to Sitagliptin-Mediated Improvement in β-Cell Function in Patients With Type 2 Diabetes https://pubmed.ncbi.nlm./35796651/ |
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