免疫抑制剂使用时如何预防和应对潜伏结核的重新激活？

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作者   滚滚     审校   VIP说

我国是一个结核高负担国家，大部分人群都曾感染过结核杆菌，而且每年新增加的活动性结核患者就约100万人。结核潜伏感染没有任何症状，甚至患者自始至终都不知情，但如果机体抵抗力下降或使用调节免疫能力的药物如激素之后，也可能会进展为活动性结核病。

近些年随着PD-1/PD-L1免疫抑制剂的获批以及在多瘤种的广泛应用， 免疫  治疗过程中HBV、结核等潜伏或慢性感染重新激活的病案相继报道，免疫检查点抑制剂相关感染复发也开始受到重视。这里我们对免疫抑制剂导致潜伏结核重新激活的特点、机制、诊断和治疗等进行简单的介绍。

首先看一个案例：

一名黑色素瘤复发转移的患者在2017.09参加了免疫治疗的临床试验，分配到纳武单抗单药组 (2017.03曾经做过结核TST检测阴性)，4个月后发生了2-3级结肠炎不良反应，使用大剂量激素和英夫利昔单抗后好转；然而2周后又因发烧、疲劳和体重减轻等症状入院，肺部CT显示小叶中央结节浑浊，立刻给予了四联抗结核治疗，后续检测确诊为结核感染。虽然给予了及时的抗结核治疗，但病人最终还是因呼吸功能恶化死亡。

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使用过程中潜伏结核激活原因是什么？

1. 免疫治疗不良反应（irAE）的干预措施相关

现行各指南推荐的都是用高剂量的糖皮质激素和肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂（如英夫利昔单抗）、吗替麦考酚酯等免疫抑制药物进行免疫不良反应（irAE）的处理，这可能导致继发机会性感染。

2. 直接与免疫治疗相关

有报道在未出现irAEs的情况下潜伏/慢性结核重新激活，这说明结核的激活也可能直接和免疫治疗相关。

• 在活动性肺结核患者中，CD4 T细胞上PD-1水平增加，但CD8 T细胞正常，有效的抗结核治疗后CD4 T细胞上PD-1的表达下调。

• 在接受纳武单抗治疗的Merkel细胞癌患者中，在结核球出现前，血液中可检测出IFN-γ诱导产生的结核特异性CD4 T细胞。

• 对PD-1轴的阻滞会增强Th1介导的炎症反应并导致结核感染组织损害加重，类似于艾滋病患者在开始接受抗逆转录病毒治疗时可能观察到的免疫重建炎症综合征（IRIS）。

目前PD-1 / PD-L1途径也是多药耐药结核病的一个重要在研方向，而关于免疫抑制剂使用过程中的潜伏结核发病机制还需要更多的研究去探索。

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使用过程中结核发病率是多少？

目前免疫抑制剂使用过程中的结核发病率暂无明确数据。

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使用后发生潜伏结核激活证据有哪些？

一项研究分析了14例使用免疫抑制剂后发生潜伏结核激活的复发或转移肿瘤患者（详情见下图）：NSCLC 5例，黑色素瘤5例，头颈鳞癌2例，霍奇金淋巴瘤和Merkel细胞癌各1例。其中2例在发展成结核前使用过糖皮质激素或英夫利昔单抗治疗不良反应。给出的提示性建议如下：

• 如果病例在接受免疫抑制剂前未接受过任何结核检查，不清楚潜伏性结核激活是原发性还是继发性。

• 癌症和免疫抑制剂治疗都是易感染结核的的基础因素。

• 免疫抑制剂使用6个月内出现结核感染的症状和体征，可能提示潜伏性结核再激活。

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使用前是否需要进行结核筛查和如何确诊结核感染？

• 包括结核在内的很多独立危险因素都会影响癌症的预后，考虑经济成本和临床获益，目前没有证据表明免疫抑制剂使用需要进行结核筛查。

• 在使用TNF-α抑制剂治疗irAE时，可能增加结核活动的风险，NCCN指南和2019 CSCO指南推荐在使用前进行潜伏期/活动性结核筛查。

• 对潜在感染需要免疫抑制剂治疗的患者，完善结核菌素试验、T-SPOT试验、γ干扰素释放试验（IGRA）及胸部X线或CT检查。

• 对于存在可疑症状，影像见疑似病变，有活动性肺结核病史或不能进行影像学检查的患者，完善痰涂片及培养检查，必要时，可行支气管镜下灌洗或组织活检以明确诊断。

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使用前如何进行预防性抗结核治疗？

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治疗期间潜伏结核激活该如何抗结核治疗？

对于免疫抑制剂期间出现潜伏结核重新激活的病人，建议进行抗结核治疗。

• 由于相关临床经验不足，抗结核药物的使用及疗程目前尚无定论。
• 现有大部分病例在强化期治疗使用标准四联抗结核方案，亦有使用二联、三联及五联方案的报道。
• 有建议提出可以按照治疗TNF-α抑制剂激活结核的方法来治疗。
• 抗结核治疗期间，需密切监测肝功能，以及时发现肝功能损害的情况，并与PD-1/PD-L1抑制剂相关药物毒性鉴别。

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何时停用和重启PD-1/PD-L1抑制剂？

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