摘要 随着手术理念进步、技术提升以及器械改进，低位直肠癌手术保肛率不断增加［1］，但吻合口漏仍然是结直肠外科医师面临的巨大挑战。预防性造口是目前临床上应对上述问题的常用方法。2022年6月由中国医师协会肛肠医师分会、中华医学会外科学分会结直肠外科学组和中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会等70余名专家撰写的《中低位直肠癌手术预防性肠造口中国专家共识（2022版）》正式发布（后文中简称共识）。该共识就预防性造口的临床价值、使用指征、规范造口及并发症防治、造口还纳和造口期护理等相关问题进行阐述［2］。笔者通过本中心经验并结合共识及文献复习，简述中低位直肠癌术后预防性回肠造口的相关问题和临床对策。 一、预防性造口的比例呈明显上升趋势 吻合口漏是中低位直肠癌术后常见的严重并发症之一，其发生率在3%~24%之间，相关病死率可达6%~26%［3］。这不仅会导致造口无法还纳、肛门功能不良等生活质量问题，甚至会影响肿瘤学预后。因此，如何降低吻合口漏发生率以及减轻吻合口漏发生后的危害程度一直是结直肠外科的热点和难点［4, 5］。外科医师一直在寻找降低吻合口漏的方法，如术前进行机械性肠道准备、吻合口加固缝合、放置肛管等，但研究结果不一。而预防性造口是被公认为能降低C级吻合口漏发生的有效措施。 近年来，随着外科技术的不断进步、MDT诊疗模式的推广以及对直肠癌生物学行为认识的不断深入，中低位直肠癌保肛手术比例越来越高，预防性造口从57%上升至70%（P<0.001），这与保肛手术比例的增加和术前新辅助放化疗的推广等诸多因素有关。与此同时，术后吻合口漏的发生率并没有显著降低（11.4%比12.1%，P=0.640）［6］。此外，预防性造口术后造口相关并发症的发生率高达20%，还纳手术相关并发症发生率亦高达20%［7］。此外，还有17.4%左右的患者因各种原因无法还纳［8］。因此预防性造口的相关临床问题越来越引起外科医师的重视［9］。 二、预防性造口能否降低吻合口漏发生率 预防性造口与吻合口漏之间的关系有两点：第一、预防性造口是否能降低吻合口漏的发生率；第二、预防性造口是否能降低吻合口漏发生后的感染严重程度。对于预防性造口能否降低吻合口漏发生率一直存在争议。Lee等［10］报道一组纳入4 282例直肠癌患者的回顾性研究，认为预防性造口能降低66.6%吻合口漏发生率（HR=0.334，95%CI：0.212）。Matthiessen等［11］进行了一项关于低位直肠癌手术吻合口漏与预防性造口之间关系的RCT试验，结果显示，造口组吻合口漏发生率显著低于非造口组（10.3%比28.0%，P<0.001）。 Mrak等［12］一项RCT研究提示预防性造口显著降低吻合口漏发生率（造口组5.8%比未造口组16.3%，P=0.044）。在多因素分析中，男性（P=0.027）和未造口（P=0.009）是吻合口漏发生的独立危险因素，作者建议对于吻合口位置距离肛缘距离<6 cm，特别是男性患者应进行预防性造口。亦有Meta分析提示，预防性造口能降低1/3吻合口漏的发生率［13］。 亦有研究提示预防性造口并不能降低吻合口漏的发生率［14, 15］。Niu等［16］报道，无论是否接受新辅助放化疗，预防性造口均不能降低吻合口漏的发生率。笔者所在中心纳入5 220例直肠癌数据分析提示预防性造口并不能降低吻合口漏发生率，同时进一步构建了一套有效的术前识别吻合口漏高风险患者的开放性模型（免费预测模型网址：http：//www.changhai-rc-al-prediction.org），为临床诊疗提供个体化的决策参考［17］。 预防性造口由于其粪便转流作用，减轻了因吻合口漏导致的腹盆腔感染、脓肿等并发症的严重程度，从而降低了非计划再次手术的风险，对此点在临床上已达成共识［2］。此外，预防性造口有利于吻合口漏发生后患者的恢复［18］，而且，预防性造口并不会增加手术时间和术中出血量，也未对术后胃肠道功能恢复产生不良影响，并且不会增加术后住院天数［19］。因此尚需更多的循证医学证据对预防性造口的价值及作用进行评估。 三、合理选择和规范制作预防性造口 预防性造口可分为结肠造口和回肠造口。相对于结肠造口，回肠造口具有制作方便、便于护理、血供良好及易于还纳等优点，故共识推荐采用末端回肠进行预防性造口。末端回肠襻式造口还具有以下优点：转流效果与结肠造口一致，达到了保护远端吻合口的目的；小肠血供丰富，造口回纳后愈合快，小肠吻合口漏发生概率低；回肠襻式造口还纳手术无需寻找远端肠管，手术时间短、出血少、创伤小。因此，笔者所在中心常规在距回盲瓣30 cm的末端回肠进行襻式造口。随着术后切口的愈合，伴随患者数月、数年甚至终身的就是肠造口，因此肠造口会持续影响患者的生理、心理和社会生活。在此要特别强调对肠造口的认识，笔者将其定义为“Minor & Major”手术，即小手术会导致大问题。外科医师应高度重视这一问题，把肠造口认识为肠管与皮肤的吻合口，即使是临时性造口，也应该充分地进行术前计划制定和规范的手术操作以降低造口相关并发症的发生，如造口部位合理选择、腹部切口大小合适、肠管通道宽度恰当、造口外置高度合适、造口血供良好、造口肠管无明显张力及造口肠管与腹壁的良好缝合等。 四、预防性回肠造口面临的特殊问题和思考 1.水电解质紊乱：预防性回肠造口术后多数患者一般排泄量为500~800 ml/d，约15%患者术后造口排泄量超过1 000~1 500 ml/d，甚至超过2 000 ml/d，临床上将术后造口排泄量≥2 000 ml/d的情况称之为高排泄造口。这种高排泄量造口导致大量的小肠液丢失进而引起脱水、电解质紊乱等一系列病理生理改变。约12.9%~30.0%的预防性回肠造口患者因上述原因而需要再次住院［20］。大量体液的丢失会导致机体内分泌系统产生变化，研究发现，回肠造口术后机体醛固酮水平增高有利于保钠、保水的目的，但长期醛固酮水平升高会引起高血压、低血钾等情况进而导致全身组织脏器功能的损害。但是这种病理生理学改变在回肠造口还纳后可以逆转［21］，因此，笔者建议在排除手术禁忌证的条件下，应尽早进行造口还纳手术以避免高醛固酮水平导致的脏器功能损伤。 2.肾功能损伤：过多的造口排出量同时又没有得到及时有效的液体补充就会导致肾前性肾功能衰竭的发生。研究报道，当造口排出量≥1 000 ml/d时就可以显著增加肾功能损伤的发生［OR=3.3（1.18~9.37），P=0.023］［22］。除预防性回肠造口外，年龄、吻合口漏及使用肾素-血管紧张素系统抑制剂均为术后肾功能损害的独立危险因素，即使在回肠造口还纳后，造口患者肾功能损害的进展风险仍然增加［OR=2.264（1.49~3.46），P=0.0001］［23］。因此，预防性回肠造口与肾损伤独立相关，即使造口还纳后持续存在肾功能损伤的风险，对于高危患者（老年人、接受肾素-血管紧张素系统抗高血压药或吻合口漏）而言，预防肾损伤的策略十分重要。 3.肠道形态学的改变：回肠造口近端和远端肠管随着造口时间的延长而发生适应性变化。笔者所在中心研究发现，随着造口时间的延长，功能性造口近端肠管会发生适应性增粗、肠壁肥厚，光镜下可见黏膜厚度和绒毛高度显著增加。而造口远端回肠肠管直径显著缩小，肠壁菲薄，黏膜发生萎缩。此外，肠镜检查可以发现大肠黏膜充血水肿，黏膜质脆，甚至可发生溃疡等不同程度的废用性肠炎表现（图1）。研究发现，造口远端肠管平滑肌的强度和面积都显著减少，这将导致远端肠管动力功能显著降低［24］。在小鼠回肠造口模型中，同样发现造口近端回肠具有更高的绒毛和更深、更宽的隐窝［25］。这种近端肠管黏膜增生属于机体的一种代偿性改变，用于弥补远端肠段功能丧失给机体所带来的不良影响。远端肠管黏膜由于缺乏食糜刺激和营养发生萎缩性变化，这可能与肠上皮细胞增殖减少有关。Wieck等［26］研究发现在2~20个月婴幼儿回肠造口患儿中，远端回肠绒毛较短，隐窝较浅，潘氏细胞和肠道干细胞数目也减少，但黏膜上皮参与消化、代谢和运输的相关基因和磷酸化信号转导因子和转录激活因子蛋白3以及CCND1和C-MYC信使RNA水平升高。这提示机体为造口还纳术后能尽快恢复肠道的各项功能，在造口期间就积极地进行各项生理准备。因此，食糜的机械性和化学性的腔内刺激可能是肠上皮增殖和分化以保持完整性的重要信号。目前，对于这种现象的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究和探索，但这一发现解释了即使在术后1年进行造口还纳，术后患者消化道功能也在短期内恢复的临床现象。
4.肠道黏膜屏障功能的改变：肠道暴露于无数微生物和环境抗原，是人体最大的免疫器官，其中肠黏膜上皮层特别是杯状细胞形成一个复杂而完整的黏膜屏障，能有效地防止外来抗原入侵。杯状细胞是一种特殊的肠黏膜上皮细胞，可合成分泌黏糖蛋白2和生物活性分子，这些活性物质与水和无机盐一起在肠黏膜表面形成屏障。在防止外来病原体和肠道微生物入侵、维持肠黏膜的动态平衡以及调节微生物宿主免疫反应方面发挥着重要作用。在进行回肠造口术的患者中，远端肠黏膜中杯状细胞的数量相对于近端肠黏膜显著减少［21］。电生理研究表明，造口远端回肠黏膜的黏液层厚度较薄，跨上皮电阻较低。转录组数据显示，造口远端回肠组织中与增强肠黏膜上皮机械屏障和黏膜通透性密切相关的基因如黏糖蛋白2、闭锁蛋白及闭锁小带蛋白-1表达减少，但与增强抗菌屏障相关的基因如α-防御素5、6和溶菌酶表达增加。这提示长期粪便分流后，肠道黏液屏障功能减弱，但抗微生物防御功能增强。因此，在粪便分流期间，肠黏膜屏障采用了另一种维持机体内稳定的抗肠道微生物的防御策略，这解释了临床上预防性回肠造口术后一般不会引起肠源性感染的现象［27］。 5.肠道菌群的改变：由于肠道局部环境的不同，不同部位的肠道微生物呈现出不同的组成和多样性。末端回肠和大肠基本处于乏氧环境，此处肠道微生物主要是厌氧菌，如厚壁菌、拟杆菌、变形杆菌及放线菌等［28, 29］。末端回肠造口使肠腔暴露于空气环境中，从而改变了肠道微环境，进而影响肠道微生物的组成和多样性。Beamish等［30］通过对回肠造口两端的肠道内容物进行16SrRNA基因分析发现，造口远端回肠黏膜细菌负荷和微生物多样性均显著减少。此外，远端回肠中厚壁菌门的相对丰度显著降低，γ-变形杆菌门和拟杆菌门的相对丰度显著增加。微生物代谢组学分析表明，在回肠造口术前后，肠道菌群从严格厌氧菌变为兼性厌氧菌，并在回肠造口还纳术后又恢复到严格厌氧菌，这表明回肠造口术导致氧气进入肠腔，并促进肠道微生物组成的变化［31］。而肠道微生物与肠道运动功能密切相关，例如，肠道微生物通过产生代谢物（如SCFA）和刺激肠上皮细胞的肽，或通过影响5-羟色胺的产生间接影响肠道运动，它们还可以通过平滑肌细胞表达的Toll样受体直接影响肠道运动［21］。因此，一旦肠道微生物种群和多样性发生改变，就可能导致肠道动力功能不良。基于上述研究，近年来有学者在回肠造口还纳前预先使用益生菌和益生元，以促进术后肠道功能恢复及废用性肠炎的改善并取得一定的效果［32, 33］，但目前尚缺乏足够的高质量证据来支持在临床实践中常规实施上述治疗策略。 总之，中低位直肠癌术后是否行预防性回肠造口已经不是一个新问题，时至今日，任何一个外科问题的解决离不开对人体及器官生理学的认识和理解，同时还要认识到术后非生理条件下的病理生理学改变及其临床意义，才能更科学、合理地应用外科技术。预防性回肠造口的上述问题虽然已经引起人们的注意，但仍需进一步开展深入研究并制定相应的临床对策。 参考文献 [1] 左志贵, 张卫, 龚海峰,等. 拖出式直肠适形切除在低位直肠癌保肛手术中的应用[J]. 中华外科杂志, 2013, 51(6): 570-571. 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