【原】我国每年约28万人因糖尿病足截肢！22篇文献为干细胞治疗糖尿病足提供新证据

撰文：澳大利亚西澳大学 十四叔

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

糖尿病是现代临床医学亟待解决的主要问题之一，也是过去20年来急剧增加的全球公共卫生威胁[1]。据官方估计，到2030年全球将有3.6亿多人患有糖尿病[2]。糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最具有破坏性，花费最高的并发症，约有15%的糖尿病患者将一生遭受糖尿病足的折磨[4]。此外，约50%-70%的下肢截肢是由糖尿病足造成[5]，而令人唏嘘的是全世界每30秒就有一条腿因糖尿病足而截肢[6]。

根据国际健康与临床标准化治疗策略，早期有效的糖尿病足管理可以大幅降低并发症的严重程度，显著减低截肢率和死亡率，提高患者生活质量。根据目前大量研究显示，促进糖尿病足愈合的治疗方法主要有：血糖控制、伤口清创、敷料护理治疗、血运重建手术、高压氧治疗、电刺激、负压伤口治疗、生物工程皮肤和生长因子应用。

近年来，越来越多的的研究发现，干细胞有望成为糖尿病足溃烂愈合的新方法。发表在《WORLD JOURNAL OF PLASTIC SURGERY》杂志上的综述[3]，详细介绍了间充质干细胞疗法在促进糖尿病足破溃愈合方面的最新发现。间充质干细胞在管理皮肤创伤，特别是在促进糖尿病足坏死组织再生，改善糖尿病足破溃组织修复领域将大有前途。

干细胞被引入到伤口愈合管理当中

通常，伤口愈合过程是几个步骤相互作用过程，最终导致功能性真皮、表皮层的修复和血运重建。伤口创伤愈合的基本过程:急性炎症期→细胞增生期→瘢痕形成期→表皮及其它组织再生。

1. 急性炎症期：表现为充血、浆液渗出、中性粒细胞和巨噬细胞游出。伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原凝固形成凝块、痂皮，凝块及痂皮保护伤口。

2. 细胞增生期：急性炎症期后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织由于伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用向中心移动，使伤口迅速缩小。5-羟色胺（5-HT）、血管紧张素及去甲肾上腺素能促进伤口收缩。

3.瘢痕形成期：从伤口底部及边缘长出肉芽组织（提供上皮再生所需的营养及生长因子），填平伤口；新生毛细血管增长；成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕，最终瘢痕与皮肤表面平行。

4.表皮及其他组织再生：伤口边缘的表皮基底增生，并在凝块下面向伤口中心移动，形成单层上皮，覆盖于肉芽组织的表面，并增生、分化成为鳞状上皮。

这些愈合过程需要细胞因子、趋化因子和生长因子共同参与，而干细胞可以自然产生伤口愈合所需的各种因子，并且具有多向细胞分化能力、免疫调节能力、分泌能力和抗炎调节能力。因此，再生医学和干细胞疗法被认为是目前最有发展前景的治疗皮肤创伤的手段，越来越多地被引入到管理伤口愈合的治疗方案中。

22篇文献为干细胞治疗糖尿病足提供证据

目前，全球已开展了多项临床研究，其中该系统综述中，研究人员通过PubMed， Scopus和Science Direct，Google Scholar数据库上进行彻底的文献检索，将113篇文章进行全面审查，最终22篇文章进入最终数据分析环节，得出了以下成果。

01

#间充质干细胞促进糖尿病足的血管生成

 在皮肤组织修复的过程中，破损组织是否拥有充足的氧气供给是决定皮肤组织能否成功修复的关键，而只有新血管的重新建立才能为组织提供氧气。因此，血管新生是伤口愈合过程的重要环节。间充质干细胞在新血管生成中发挥重要作用，因为其有助于创伤正常真皮结构和内皮祖细胞（EPCs）的再增殖。

图一：间充质干细胞及其分泌作用在糖尿病足皮肤破溃治疗中的作用

图片来源【3】

如图所示，间充质干细胞通过以下过程促进糖尿病足创面的愈合。

(1)    间充质干细胞可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血管生成素（Ang）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）、血管性血友病因子（vWF）、促红细胞生成素（EPO）和缺氧诱导因子（HIF）迁移至伤口破溃处并促进血管新生。

(2)    间充质干细胞通过调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、转化生长因子（TGF-β）、角质细胞生长因子（KGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMP）来改善角质形成细胞的功能。

(3)    间充质干细胞可通过胶原蛋白-1（Col-1）、转化生长因子（TGF-β）、纤维连接蛋白和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的产生向成纤维细胞分化。

02

#间充质干细胞促进角质形成细胞增殖

角质形成细胞是表皮中最重要的细胞之一。角质形成细胞参与伤口愈合过程中的细胞增生、瘢痕形成和表皮上皮化，在伤口愈合机制中起着至关重要的作用。在皮肤损伤中，基底层角质形成细胞从伤口边缘和破损表皮附近迁移到裸露的伤口表面，并进行增殖和分化，生成新表皮覆盖伤口表面，恢复皮肤功能。

 在创伤愈合过程中，间充质干细胞可以分泌多种细胞因子，包括转化生长因子（TGF-β1）、趋化因子IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、胶原蛋白-1（CoL-1）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)。

 间充质干细胞能促进角质形成细胞产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和细胞外受体激酶（Erk）、信号通路金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1和-2，从而加速创面愈合。

间充质干细胞分泌有丝分裂原，在体外刺激角质形成细胞、真皮成纤维细胞和上皮细胞的增殖。

间充质干细胞对角质形成细胞、旁分泌信号活性、增殖和迁移均有增强作用。

总结

根据系统性回顾研究发现，将间充质干细胞应用于糖尿病性伤口中，血管新生和再上皮化显著增加，进而加速创面愈合的速度，即使在糖尿病所致慢性伤口中，间充质干细胞治疗后的伤口大小也较前明显缩小。

展望：间充质干细胞将成为治愈糖尿病足的新方法

糖尿病足（DFU）这一类的慢性伤口很难愈合，目前用于慢性伤口治疗的最佳手段通常时效性很短，并且仅达到50%的愈合率[3]。糖尿病足愈合障碍是由多种内在因素共同导致的，例如神经病变、血管问题和外部因素，如伤口感染、骨痂形成和部位压力过大等。因此，相较于普通皮肤破溃愈合，糖尿病足破溃愈合更具有挑战性。

从这篇系统综述分析结果可知，间充质干细胞能够促进多种细胞因子浸润，加速新血管生成，促进上皮再生，因此，在治疗糖尿病足中发挥重要作用。这些研究表明，干细胞治疗糖尿病足具有巨大潜力，不过还需要更多的临床试验研究以及患者的长期随访结果，进一步推动干细胞治疗糖尿病足的临床应用。

参考文献：

1、  Shahbazian H, Yazdanpanah L, Latifi SM. Risk assessment of patients with diabetes for foot ulcers according to risk classification consensus of International Working Group on Diabetic Foot (IWGDF) Pak J Med Sci. 2013;29:730–734.

2、  Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94:311–321. 

3、  Verdi J, Shirian S, Saleh M, et al. Mesenchymal Stem Cells Regenerate Diabetic Foot Ulcers: A Review Article[J]. World Journal of Plastic Surgery, 2022, 11(1): 12.

4、  Jhamb S, Vangaveti VN, Malabu UH. Genetic and molecular basis of diabetic foot ulcers: clinical review. J Tissue Viability 2016;25(4): 229-236. doi: 10.1016/j.jtv.2016.06.005.

5、  Leone S, Pascale R, Vitale M, Esposito S. [Epidemiology of diabetic foot] Infez Med. 2012;20 Suppl 1:8–13. 

6、  Richard JL, Schuldiner S. [Epidemiology of diabetic foot problems] Rev Med Interne. 2008;29 Suppl 2:S222–S230.

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