 宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，目前晚期宫颈癌的治疗包括化疗和抗血管治疗和免疫治疗等 。近年来，免疫治疗为宫颈癌的患者带来了更好的预后。11月22日，再生元（Regeneron）宣布，欧盟委员会已批准cemiplimab作为单药疗法，用于治疗铂类药物化疗期间或之后疾病进展的复发或转移性宫颈癌成年患者。随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。本文就来盘点一下宫颈癌的免疫治疗。   1.cemiplimab 此次欧盟的批准是基于全球III期EMPOWER-Cervical 1数据。EMPOWER-Cervical 1是一项开放性、多中心III期临床试验，入组了14个国家608例患者，不论PD-L1表达状态或组织学如何，均可入组，78%的患者为鳞状细胞癌，22%的患者为腺癌。所有患者均为铂类药物化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者，观察组与对照组患者分别采用将cemiplimab单药和研究人员选择的化疗方案（培美曲塞、长春瑞滨、拓扑替康、伊立替康或吉西他滨）。共试验的主要终点是总生存期(OS)。 数据显示，该试验达到了其主要终点，与化疗(n=304)相比，cemiplimab治疗患者(n=304)的总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)均有显著改善；   2.Balstilimab 2021年年初，FDA授予PD1单抗 balstilimab （巴替利单抗）生物制剂许可申请（BLA）的优先审查，适应症为化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌。目标日期为2021年12月16日。 此次BLA提交是基于欧洲肿瘤内科协会（ESMO）的NCT03495882、NCT03104699 中期实验研究数据，该研究两组患者分别接受单剂bal 3 mg/kg q2w（NCT03104699）或联合抗 CTLA-4 的 zalifrelimab（zal）1 mg/kg q6w（NCT03495882）。 （1）单 药 该项实验，共选取161名患者，在长达24个月的试验周期中，每隔2个星期以 3 mg/kg 的剂量给药。 试验的主要终点是独立审查委员会的 ORR 和 RECIST v1.1 标准，而关键的次要终点包括 DOR、PFS和OS。 结果显示，在改良治疗意向(mITT) 人群（n = 160）中，单药balstilimab 引起的ORR为 14%（95% CI，10%-21%），CR率为 2%，PR率为 12%。在 PD-L1 阳性（n = 99）的患者中，ORR 为 19%（95% CI，13%-28%）；PD-L1 阴性（n=42 ）患者中，ORR为10%（95% CI，4%-22%）。在以前接受过至少 1 次化疗的患者亚组（n = 138）中，该药物实现的 ORR 为 13%（95% CI，8%-20%），其中CR 和 PR 率分别为 2%、11%。在 PD-L1阳性 (n = 84) 和阴性 PD-L1(n = 37) 的患者中，这些比率分别为 18% (95% CI, 11%-27%) 和 8% (95% CI, 3%-21%) 。 （2）联合CTLA4抑制剂 在联合试验中，balstilimab每隔2周以3 mg/kg 的剂量与zal联合应用开展复发转移性宫颈癌的 2 期临床试验。在 mITT 人群（n = 143）中与 zalifrelimab 联合时， ORR 为 22%（95% CI，16%-29%）；CR率为6%，PR率为16%。在 PD-L1 阳性 (n = 79)患者和阴性（n=36)的患者中，这些比率分别为 27% (95% CI, 19%-37%) 和 11% (95% CI, 4%-25%)。在既往接受过至少 1 线化疗的患者亚组（n = 119）中，双联疗法的 ORR 为 20%（95% CI，14%-28%），CR 为 5%， PR为 15%。在 PD-L1 阳性的患者中（n = 61），联合用药的 ORR 为 26%（95% CI，17%-38%）。在 PD-L1 阴性的患者中（n = 33），联合药物的 ORR 为 9%（95% CI，3%-24%）。 该研究49名患者则接受联合 zal 1 mg/kg q6w（NCT03495882）用药。其中30%的患者在 bal 和 35%bal/zal 试验（所有等级）和严重（3+ 级）中分别有 13和 15名免疫相关不良事件（AE）。Bal 中 22 位患者和 bal/zal 中 15 位患者中止治疗。据了解，Bal试验中没有与治疗相关的死亡，bal/zal 试验中有2例（肾炎；肺炎）。 主要终点是通过独立审查根据 RECIST 1.1 评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和 DOR。研究结果显示两项试验均对治疗耐受良好。 3.K药 2018年6月Keytruda（帕博利珠单抗）就获得美国FDA加速批准。k药是第一个获批治疗晚期宫颈癌的PD-1免疫疗法。K药治疗的ORR为14.3%，而在PD-L1阴性（CPS＜1）的患者中没有观察到治疗反应。此前获批的适应症为二线。 而Ⅲ期KEYNOTE-826研究则奠定了K药宫颈癌一线的地位，帕博利珠单抗＋化疗（紫杉醇＋顺铂/卡铂）±贝伐珠单抗用于复发或转移性宫颈癌一线治疗，相较于化疗±贝伐珠单抗可显著改善患者无进展生存期（PFS：10.4 vs 8.2个月；HR=0.65，95%CI：0.53~0.79；P＜0.001）和总生存期（OS：24.4 vs 16.5个月；HR=0.67，95%CI：0.54~0.84；P＜0.001），且全人群、PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS≥10的患者均有改善。基于此，该方案已经获得FDA批准的适应症，并纳入2022年新版NCCN宫颈癌指南的一线治疗推荐。 4.Cadonilimab（卡度尼利） 2022年6月29日，全球首个肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗——PD-1/CTLA4双特异性抗体Cadonilimab（卡度尼利），获得了我国国家药品监督管理局的批准，成功上市，用来治疗含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 2021年中国肿瘤免疫治疗会议上，公布了该药用于复发或转移性宫颈鳞癌患者的临床数据。 该临床试验有31位可评估病例，客观有效率（ORR）为47.6%，比原宫颈癌标准二线治疗方案的有效率高了许多，且副作用也可耐受，三级或以上不良反应的发生率为12.9%。  5.斯鲁利单抗 由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的HLX10-011-CC201研究证实了斯鲁利单抗联合化疗在宫颈癌二线治疗中的疗效。这项国内多中心、单臂Ⅱ期研究，入组了21例一线化疗进展或对一线治疗不耐受且PD-L1阳性（CPS≥1）的晚期宫颈癌患者，给予斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉醇联合治疗。中位随访时间为14.6个月的数据显示，ORR达到了57.1%（12/21，其中3例CR，9例PR）；DCR为76.2%；中位DOR尚未达到，中位PFS和OS分别为5.7个月和15.5个月。 HLX10-011-CC201是第一个基于中国人群、中国方案探讨免疫联合化疗用于宫颈癌二线治疗的研究，证实了斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉的疗效和安全性良好。 免疫疗法已经成为多癌种的标准治疗方案，在未来也必要发挥更重要的作用。这些免疫药物正在蓄势待发，大量良好的试验数据也为复发或转移的晚期宫颈癌患者带来了新的希望。 |
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