【原】重磅！肝癌一线治疗新药获批，“强强联合”的双免疫时代来临

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重磅消息！肝癌的治疗又有新突破啦！

2022年10月21日美国药品监督管理局（FDA）批准Tremelimumab（曲美木单抗）联合度伐利尤单抗（英飞凡^®，I药）用于晚期肝细胞癌（uHCC）的一线治疗。

这一“双免疫”治疗方案利用CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂的独特组合潜力来增强针对癌症的免疫反应，“强强联合”提高了整体疗效。

同时，曲美木单抗联合度伐利尤单抗成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案，此前同为双免疫方案的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（“O+Y”方案）仅获批用于肝癌的二线治疗。

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曲美木单抗联合度伐利尤单抗

患者OS可达16.4个月

此次，FDA的批准是基于Ⅲ期临床研究HIMALAYA的阳性结果。在该研究中，与索拉非尼单药治疗相比，接受曲美木单抗联合度伐利尤单抗治疗的患者死亡风险降低了22%。

研究结果显示约有31%接受联合治疗的患者在三年后仍然存活，而接受索拉非尼单药治疗的患者中仅有20%在相同的随访期间内仍然存活。

图片来源：摄图网

Tremelimumab（曲美木单抗）可以通过抑制调节性T细胞（Treg）来改善免疫抑制肿瘤微环境，从而增强癌细胞的杀伤作用。

抗PD-L1和抗CTLA-4抗体的组合不仅在启动期激活和增加CD8+T细胞，还促进CD8+T细胞侵袭肿瘤，抑制Treg和髓源性抑制细胞^[1]。

基于这些原理，研究者进行了HIMALAYA研究。该研究共纳入1324名患者，随机（1:1:1）分配至双免疫治疗组（曲美木单抗+度伐利尤单抗）、单药度伐利尤单抗组或索拉非尼组进行治疗。

研究结果显示，双免疫治疗组相比索拉非尼组的总生存期（OS）具有统计学意义的临床获益，中位OS为16.4 VS 13.8个月（HR=0.78；95%CI，0.65-0.93；双侧p=0.0035）。并且，双免联合治疗在远期OS上也展现出了持久的获益，2年OS率为 40.5% ，3年OS率为 30.7%^[2]。

安全性方面，双免疫治疗组患者的不良反应总体可以耐受，不过仍有约14%的患者因严重不良反应而永久停止联合治疗方案。

双免疫治疗组的患者中有97.4%经历过任何级别的毒性，而接受单药度伐利尤单抗组的患者为88.9%，接受索拉非尼治疗的患者为95.5%。

三组的药物相关3-4级毒性发生率分别为25.8%、12.9%和36.9%，双免疫治疗组严重肝毒性或出血风险并没有增加。其中，双免疫治疗组最常见的不良反应（≥20%患者）是皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和腹痛。

因而，总体而言，曲美木单抗联合度伐利尤单抗带给了晚期肝癌患者新的治疗希望，双免疫治疗时代来临！

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晚期肝癌，多种联合治疗方案大放异彩

对于肝癌患者来说，目前可选择的药物治疗已是百花齐放，不仅包括已获批索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗等一线治疗药物；还有许多新治疗的临床试验也正在进行中，通过将免疫检查点抑制剂(ICIs)与靶向治疗或其他新型药物联合使用来提高患者的总体生存获益。

1.双免疫治疗

除了上文提及的度伐利尤单抗联合曲美木单抗已用于晚期HCC的治疗，双免疫治疗还有不得不提的一大方案——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案），已获批应用于晚期肝癌的二线治疗。

根据CheckMate 040 的研究结果，伊匹木单抗联合纳武单抗二线治疗晚期肝癌的中位 OS 为 22.2 个月，36 个月 OS 率为 42%。该研究也充分证实了 CTLA-4 抑制剂联合PD-1抑制剂的双免方案在肝癌治疗的疗效。

2.免疫联合靶向治疗

免疫治疗与靶向治疗的联合使用，可谓是双管齐下、相辅相成，能够取得更有效、更协同的抗肿瘤效果，达到了1+1＞2的效果。

在此前的临床研究过程中，已经证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗在肝癌一线治疗中的显著优势。因而，这两大方案也被国内外指南推荐并获批用于晚期肝癌的一线治疗。

除此之外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合替雷利珠单抗卡博替尼联合阿替利珠单抗等诸多联合治疗方案也被寄予厚望，正逐渐充盈晚期肝癌治疗方案。

图片来源：摄图网

3.免疫联合化疗

研究显示，化学疗法可以触发免疫激活，增加肿瘤免疫原性和肿瘤床中T细胞的存在，有助于ICI发挥效用^[3]。一项关于卡瑞珠单抗联合奥沙利铂化疗（FOLFOX或吉西他滨加奥沙利铂（GEMOX））治疗晚期肝癌患者的II期研究显示出不错的疗效，并且安全性较好，3级以上免疫不良反应仅为5.9%^[4]。

4.免疫联合放疗

ICI与放疗的联合治疗仍在研究中，并得到了在几种实体瘤中已经观察到的两种治疗方法的远隔效应和协同作用的概念的支持^[5]。例如放疗联合信迪利单抗（一种抗PD-1单抗）、帕博利珠单抗联合放疗治疗晚期HCC患者等。

5.免疫联合局部治疗

局部治疗可以释放大量的肿瘤抗原和促炎细胞因子，这支持将其与免疫治疗药物相结合的方法，包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合TACE治疗、纳武利尤单抗联合TACE/TAE治疗、TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗及纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合TACE等^[6]。

总结

无论是新药的研发，还是新的治疗方案出世，晚期肝癌的治疗正在飞速发展，为更多的患者提供了抗肿瘤治疗良好的前景和未来。

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内容制作

封面图片：摄图网＋稿定设计

责任编辑：觅健科普君

参考文献：

[1] Ha D, Tanaka A, Kibayashi T, Tanemura A, Sugiyama D, Wing JB, et al. Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jan 8;116((2)):609–18.

[2] Kudo M. Durvalumab Plus Tremelimumab: A Novel Combination Immunotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2022 Feb 18;11(2):87-93.

[3] Rivera Vargas T, Apetoh L. Can Immunogenic Chemotherapies Relieve Cancer Cell Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors? Front Immunol. 2019, 10:1181.

[4] Li H., Qin S., Liu Y., Chen Z., Ren Z., Xiong J., Meng Z., Zhang X., Wang L., Zhang X., et al. Camrelizumab Combined with FOLFOX4 Regimen as First-Line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinomas: A Sub-Cohort of a Multicenter Phase Ib/II Study. Drug Des. Dev. Ther. 2021;15:1873–1882.

[5] Choi C., Yoo G.S., Cho W.K., Park H.C. Optimizing radiotherapy with immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 2019;25:2416–2429.

[6] Chen Y, Hu H, Yuan X, Fan X, Zhang C. Advances in Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Hepatocellular Carcinoma. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:896752.