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关 于 我 们 线粒体Club跟大家见面啦！线粒体是一种神奇的细胞器。线粒体Club聚焦解读线粒体研究新成果和公益宣教；搭建学术交流平台；推动科研成果转化。由王福俤&闵军霞团队联合运营。 合作伙伴 中国生物物理学会生物微量元素分会 主编 王福俤教授 副主编 闵军霞教授、吕斌教授、刘兴国研究员、宋质银教授、顾正龙教授 方学贤博士、陶亮博士、高明辉研究员、王浩博士、杨鑫泉博士 编辑成员 刘耀东 沈欣怡 林芝婷 钟美娟 王莹洁 龚文 罗健 科学顾问团 数十位线粒体和细胞死亡等生命医学领域著名专家学者组成 陶亮 刘耀东 林芝婷 王莹洁 龚文 | 供稿 王福俤团队&闵军霞团队| 校审、编辑、排版 关于Mito News专栏 Mito News专栏跟大家见面啦！ 我们将精选国内外优秀科学期刊中 关于线粒体研究的最新成果，编译提炼 第一时间与关注线粒体科研发展的老师同学们分享 本专栏由王福俤/闵军霞教授团队负责 陶亮博士为第一责任主编 1 Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy 线粒体自噬受损与线粒体稳态破坏是心脏老化的主要原因，其潜在机制尚不明确。最近报道的一种名为Shank3（SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 3）的蛋白可以调节与衰老相关的神经退行性疾病。11月18日，张明明团队在Redox Biology发表的文章中，研究和探讨了Shank3在心脏衰老疾病中的作用及其机制。研究显示，心脏条件性Shank3基因敲除(Shank3CKO)小鼠出现自然衰老。通过测定体内外心肌细胞线粒体功能和线粒体自噬，研究团队发现，自然衰老过程中心脏Shank3的表达逐渐增加，并伴随着线粒体自噬的显著降低和心脏功能下降。降低Shank3可促进线粒体自噬，减少线粒体衍生的超氧化物（H2O2和O2·-）水平和细胞凋亡，并对衰老心脏的心功能障碍起到保护作用。用D-半乳糖胺（D-Gal）处理衰老心肌细胞后，线粒体自噬减少，Shank3表达显著升高。Shank3基因敲除可恢复线粒体自噬，使线粒体膜电位升高，同时降低线粒体氧化应激，减少衰老心肌细胞凋亡，而Shank3基因的过表达则促进心肌细胞中线粒体自噬降低和线粒体功能障碍。机制研究中，免疫共沉淀检测表明Shank3直接与CaMKII（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II）结合，这种相互作用在衰老的心脏中进一步增强。Shank3/CaMKII结合的增强阻碍了CaMKII的线粒体易位，从而抑制了Parkin介导的线粒体自噬，最终导致衰老心脏线粒体功能障碍和心脏损害。该团队的研究确定了Shank3可以加速衰老相关的心脏损伤，并提出操纵SHANK3/CAMKII诱导的线粒体自噬降低可能成为临床上与衰老相关的心脏功能障碍疾病的治疗策略。
（图片截自文章） 文献下载链接：https:///10.1016/j.redox.2022.102537 2 Mitochondrial nucleoid trafficking regulated by the inner-membrane AAA-ATPase ATAD3A modulates respiratory complex formation 线粒体类核运动可能是预防各种疾病中线粒体功能障碍一个新的治疗靶点。11月16日，大阪大学Naotada Ishihara团队在PNAS发表一项研究表明，ATP酶家族中的ATAD3A（ATPase family AAA domain-containing protein 3A）蛋白对线粒体类核运动至关重要。ATAD3A定位于线粒体内膜，介导了mtDNA类核（存在于线粒体内部）与参与线粒体分裂的因子（存在于线粒体外膜上）的相互作用。ATAD3A暴露于基质的ATP酶结构域直接与类核上的线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A ，TFAM）结合，并水解ATP沿线粒体介导类核运输。缺乏ATAD3A导致类核运输受损，进而抑制线粒体分裂缺陷细胞中类核的聚集和扩大，引发整个线粒体网络小类核的分散分布，并增强呼吸复合物的形成。因此，线粒体分裂和类核运输共同决定了线粒体中类核的大小、数量和分布，从而调节呼吸复合物的形成。因此，ATAD3A可能是线粒体疾病的潜在治疗候选分子。
（图片截自文章） 文献下载链接：https:///10.1073/pnas.2210730119 3 Mitochondrial membrane proteins and VPS35 orchestrate selective removal of mtDNA 线粒体中含有少量被称为线粒体DNA（mtDNA）的遗传信息。mtDNA在复制过程中可能产生突变，当突变的mtDNA总量超过阈值后，线粒体功能受损，从而引发线粒体相关疾病（如帕金森病等）。研究发现细胞中存在一个高度特异性去除特定mtDNA片段的过程，这个过程涉及线粒体衍生囊泡，需要线粒体动力学、线粒体吞噬以及空泡蛋白分选（VPS）或反聚体复合物的协调。然而，联系线粒体与内吞体-溶酶体系统的分子机制尚不清楚。11月7日，德国科隆大学的David Pla-Martín团队在Nature communications上发表的研究证明了通过由线粒体向核内体的转运实现选择性降解突变mtDNA的机制，该机制是由类核蛋白Twinkle与内膜蛋白ATAD3和外膜易位酶蛋白SAMM50之间相互作用实现的。SAMM50充当“守门人”，调节外膜上BAK的聚集，控制类核体释放并向核内体转移。VPS35介导早期核内体向晚期自噬囊泡的转变过程。此外，通过使用mtDNA突变导致肌肉再生受损的小鼠模型，发现Rapamycin能够刺激溶酶体活化，选择性去除突变mtDNA，而不影响mtDNA拷贝数，改善线粒体功能。该机制对于了解mtDNA相关疾病，遗传性疾病、后天性疾病或因正常衰老引发的疾病具有潜在的意义。
Proposed model for mitochondrial nucleoid extraction upon mtDNA damage. （图片截自文章） 文献下载链接： https:///10.1038/s41467-022-34205-9 4 AMPK-dependent phosphorylation of MTFR1L regulates mitochondrial morphology 线粒体是动态的细胞器，这意味着它们不断融合在一起并分裂开来，从而产生复杂的线粒体网络。11月11日，剑桥大学Julien Prudent团队在Science Advances上发表了关于线粒体裂变调节因子1样蛋白（MTFR1L）功能的研究。通过磷酸化蛋白组学的筛选，确定MTFR1L为潜在的AMP活化蛋白激酶（AMPK）底物。该研究表明MTFR1L定位于线粒体外膜，可以调节线粒体形态。MTFR1L的缺失会导致线粒体延长、融合增加以及融合蛋白(OPA1)水平增加。从机制上看，在哺乳动物细胞系和小鼠皮质神经元中，AMPK通过磷酸化MTFR1L控制MTFR1L调节线粒体形态的功能。此外，该团队还证明了MTFR1L是诱导AMPK依赖性的线粒体破裂所必需的。上述发现共同确定了MTFR1L是重要的线粒体调控蛋白，其通过调节线粒体动力学来调控AMPK依赖的代谢变化。 文献下载链接：https:///10.1126/sciadv.abo7956 5 Mitochondria play an essential role in the trajectory of adolescent neurodevelopment and behavior in adulthood: evidence from a schizophrenia rat model 目前有大量证据表明，线粒体参与大脑的早期发育。11月15日，以色列理工学院的Dorit Ben-Shachar团队在Molecular Psychiatry上发表的一项研究中，展示了青春期线粒体移植与成年期大脑功能之间的因果关系。在精神分裂症大鼠模型中，将同种异体健康线粒体移植到青春期大鼠的内侧前额叶皮层是有益的，而在健康对照大鼠中是有害的。表明健康线粒体单次移植到青春期大鼠内侧前额叶皮层中，会导致成年期行为和神经元功能发生相反模式的变化（取决于宿主状态）。同时，研究团队在精神分裂症患者和健康受试者的淋巴母细胞中同样观察到类似的线粒体功能逆转，这是由于移植线粒体对其固有线粒体状态的干扰。具体来说，线粒体功能和炎症反应的不同初始变化与蛋白质组、神经递质周转、神经元发芽和成年行为的相反长期变化有着密切关系。这项研究表明青春期线粒体内稳态在成年期正常大脑功能发育中的重要作用，支持了在青春期干预线粒体对于神经发育和生物能量缺陷障碍相关疾病（如精神分裂症）的治疗潜力，但需要在干预前监测个体的状态，包括其线粒体功能和免疫反应。 文献下载链接：https:///10.1038/s41380-022-01865-4 6 Altered glycolysis triggers impaired mitochondrial metabolism and mTORC1 activation in diabetic β-cells II型糖尿病是一种严重的慢性进展性疾病，初始阶段表现为糖耐受受损，随后高血糖引起胰腺β细胞线粒体的代谢活动与胰岛素含量急剧降低，导致β细胞功能衰竭，最终演变为糖尿病。β细胞代谢活性的急剧下降在糖尿病的发生发展中发挥关键作用，但产生这种效应的分子机制尚不明确。11月14日，牛津大学Elizabeth Haythorne等人在Nature communications上发表了他们的研究结果。该团队通过研究分离的胰岛细胞和INS-1细胞，发现慢性高血糖导致β细胞代谢受损的机制可能与磷酸果糖激酶下游和甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）上游之间的一个或多个糖酵解代谢产物有关。在该代谢产物的刺激下，mTORC1显著上调而AMPK显著下调。mTORC1活性的增加抑制丙酮酸脱氢酶，从而导致进入线粒体三羧酸循环的丙酮酸减少。此外，高血糖（或糖尿病）的发生显著抑制了GAPDH的活性，从而降低了糖代谢水平。该研究表明，在慢性高血糖期间，减少糖酵解可能会缓解糖尿病的发展。
Effects of chronic hyperglycaemia on β-cell metabolism.（ 图片截自文章） 文献下载链接： https:///10.1038/s41467-022-34095-x 7 Delivery of coenzyme Q10 loaded micelle targets mitochondrial ROS and enhances efficiency of mesenchymal stem cell therapy in intervertebral disc degeneration 研究报道，干细胞移植是椎间盘退变（Intervertebral disc degeneration，lVDD）一种有潜力的治疗策略。然而，退变区氧化应激水平升高可导致线粒体ROS增加及骨髓间充质干细胞（BMSCs）凋亡，从而降低BMSCs移植治疗效率。11月16日，山东大学赵云鹏团队在Bioactive Materials发表的一项研究为开发IVDD的生物疗法提供了新策略。该团队利用乳液限制组装法将以线粒体ROS为靶标的疏水性抗氧化剂辅酶Q10（Co-Q10）封装到卵磷脂胶束中，得到可注射的LM@Co-Q10，使不溶性的辅酶Q10以稳定的胶体分散在水中。在体外，这些卵磷脂胶束可促进Co-Q10进入BMSCs。与仅使用Co-Q10的对照相比，负载Co-Q10的胶束具有更好的生物活性，可促进线粒体结构和功能的恢复，增加大鼠BMSCs中细胞外基质成分的产生，且可在保持椎间盘高度的同时减轻IVDD。这些载有Co-Q10的胶束通过拮抗线粒体ROS在细胞存活和分化中发挥保护作用。
General schematic of synthesis of injectable Co-Q10-loaded micelle(LM@Co-Q10) as stem cell therapy for intervertebral disc degeneration. （图片截自文章） 文献下载链接： https:///10.1016/j.bioactmat.2022.10.019 参考文献 1.Ene, H. M., Karry, R., Farfara, D. & Ben-Shachar, D. Mitochondria play an essential role in the trajectory of adolescent neurodevelopment and behavior in adulthood: evidence from a schizophrenia rat model. Mol Psychiatry (2022). 2.Haythorne, E. et al. Altered glycolysis triggers impaired mitochondrial metabolism and mTORC1 activation in diabetic β-cells. Nat Commun 13, 6754 (2022). 3.Ishihara, T., Ban-Ishihara, R., Ota, A. & Ishihara, N. Mitochondrial nucleoid trafficking regulated by the inner-membrane AAA-ATPase ATAD3A modulates respiratory complex formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 119, e2210730119 (2022). 4.Sen, A. et al. Mitochondrial membrane proteins and VPS35 orchestrate selective removal of mtDNA. Nat Commun 13, 6704 (2022). 5.Sun, J. et al. Delivery of coenzyme Q10 loaded micelle targets mitochondrial ROS and enhances efficiency of mesenchymal stem cell therapy in intervertebral disc degeneration. Bioactive Materials 23, 247–260 (2023). 6.Tilokani, L. et al. AMPK-dependent phosphorylation of MTFR1L regulates mitochondrial morphology. Sci. Adv. 8, eabo7956 (2022). 7.Wang, Y. et al. Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy. Redox Biology 102537 (2022). 作者简介
陶亮博士，讲师 南华大学 热爱生命科学的科研工作者 |
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