海创药业今日登陆科创板。在海创药业身上有两个标签，一是PROTAC技术，二是氘代技术。PROTAC技术利用双功能小分子靶向降解目标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术，诸多大型药企均已布局，正在成为越来越热门的研究方向。
而氘代技术，被当作是有很大潜力开发出Me-better或者Best-in-class药物的“捷径”。但是基于这样或那样的原因，氘代药物在市场上似乎得不到太多的重视，这是为何？
分析氘代药物的前景，必须从了解氘代技术原理入手，从其本质判断其价值如何。
氘（D），或重氢，是氢（H）自然存在的稳定同位素，已被用于药物研究。氘携带氢缺乏的中子，具有与氢类似的化学性质，但氘能与碳形成低频率且比与碳氢键更稳定、能承受化学或酶促裂解的化学键（即C–D）。氘比氢有较小的摩尔体积和较低的亲脂性，并且氘比氢重2倍，C-D键比C-H键短。碳-氘键的低振动拉伸频率使其与碳-氢键相比基态能量更低，促使其在氧化反应中更稳定。
氘代原理示意图
利用上述氘代氢的特性，可以在不损失药物活性的前提下，通过改善其药代动力学特征和代谢谱等，最终达到降低给药频率或给药剂量、减小药物不良反应等目的。
通过一些已成功验证的氘代药物可以总结其以下几个优势：
一、增加药物暴露量。全球首个获批氘代药物氘丁苯那嗪，是丁苯那嗪的氘代化合物，用于治疗亨廷顿舞蹈病。氘代后，药物的半衰期从2~8小时延长至9~10小时，给药剂量和给药频率均下降，且毒副作用减轻。
二、减少特定代谢产物，改善代谢谱。抗抑郁药帕罗西汀在体内可形成高活性
的卡宾，卡宾可增加主要经CYP2D6代谢的药物在体内积蓄的风险，帕罗西汀的双氘代化合物难以被CYP2D6氧化，由此明显减少卡宾的形成，解除帕罗西汀与其他CYP2D6代谢药物间的相互作用。
三、降低首过效应，增加口服生物利用度。右美沙芬的肝首过效应较强，在体内经CYP2D6快速代谢为去甲基代谢产物，单用右美沙芬口服生物利用度较低。临床试验阶段药物AVP-786是右美沙芬的氘代化合物，在体外实验中，AVP-786经CYP2D6的代谢速度相较右美沙芬降低了3~5倍，其改善了口服生物利用度。
氘代丁苯那嗪结构式
是不是所有含氢原子的药物都能被氘代？答案是否定的。
并不是所有的药物都适用于使用氘代技术做进一步优化，如果药物的清除不是通过药物的代谢，则不适用氘代技术。还有，药物分子进行氘代后有可能会发生代谢途径的转移，即通过全新的代谢途径进行代谢，可能导致潜在的毒副作用。
此外，在临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定，是氘代药物开发中面临的最大技术挑战。
即便如此，在日渐成熟的技术发展下，还是有越来越多的药企投入到了氘代药物的研发中。
随着氘代技术的成熟、药物作用靶点的不断开发和新药的逐步上市，将氘原子等同位素引入到药物活性成分，从而获得更佳药物在2000年后成为新药研发的重要策略之一。
目前氘代药物的发展趋势主要包括两大类。
一是对已上市药物进行氘代改造。该类氘代药物的开发策略主要是分析和寻找已知药物中可能存在的缺点，如药物代谢不稳定、药动学参数不理想等，通过引入氘原子使药物更为稳定从而克服或改善上述缺点而获得更佳的药物。这即是Fast-Follow策略。
二是在药物新分子中引入氘原子，得到全新的化学实体。该类氘代药物开发策略主要是在药物分子筛选阶段将氘取代作为药物发现的手段或先导药物优化的手段之一，目标在于研发First-in-class新药。
现在已上市和在研的氘代药物还是以Fast-Follow为主。
以泽璟制药为例，其核心产品多纳非尼于2021年6月在国内获批上市，是首个国产氘代药物。
而多纳非尼便是在索拉非尼的基础上改造而来的氘代药物。通过两者的结构式可以清晰地看出，两者的区别仅在于最右端的氨基甲烷。索拉非尼氨基甲烷上的氢原子，在多纳非尼的结构中，被替换成了氘原子。
多纳非尼与索拉非尼结构式比较
泽璟制药另外一款在研产品杰克替尼系尚未上市的药物Momelotinib的氘代物；海创药业的核心产品HC-1119系恩扎卢胺的氘代物。
当然，First-in-class也不是没有。BMS开发的TYK2抑制剂BMS-986165就是一个使用氘代技术的原创新药。BMS-986165通过高通量筛选得到苗头化合物，通过引入氘以及进行了结构优化，最终得到先导化合物并进一步推进研发进程，目前尚在临床开发阶段。
截至目前，在国内，除了泽璟制药和海创药业，泰基鸿诺子公司浙江同源康医药股份有限公司已开发出两款氘代药物，分别为TY-9591和TY-302；正大天晴也在氘代药物领域有所布局，其抗丙肝药物TQA-3326(达卡他韦氘代衍生物)早已进入I期临床状态，不过目前未有更进一步的临床动态。
全球知名跨国巨头药企如辉瑞、诺华、默克、阿斯利康、罗氏、礼来及BMS等也开始应用氘代技术研发新药。
不过，影响氘代药物的研发热情，技术外因素才是关键。
氘代是突破化合物专利最简单的方式，也是最能规避新药研发风险方式。
运用Fast-Follow策略的一般都是已上市的大品种，作为原研药企业，肯定不希望别人通过只稍微改变一个结构式，就轻易成为Me-better而抢走市场。
因此，氘代技术在实际应用中面临的第一道障碍是专利障碍，主要表现在当前企业在开发新药时越来越倾向主动将分子的氘代化合物同时加入专利保护，从而给后续的氘代药物开发带来难度。
不过，除非原研药公司合成并保护了具体的氘代化合物，否则氘代化合物仍具有一定的专利空间。
在满足新颖性和实用性的前提下，氘代化合物可专利性的核心在于相对于原药物具有显著的优越性。只要做到这一点，就能很大程度上满足专利审查中对创新性的认可，从而获得授权。
例如，海创药业通过氘代药物平台发现的氘代Capmatinib化合物已经获得了中国专利局的授权，而Capmatinib是c-Met抑制剂，目前已经在美国上市。
另外，开发新的适应症，也能获得用途专利授权。专利根据权利要求的类型分为产品发明专利和方法发明专利，其中用途发明专利属于方法发明专利的一种。对已有药品，任何单位和个人均可以在剂型、给药方式、生产工艺、新的用途等方面持续开展研发和创新，并根据创新成果申请专利。
不过，市场对氘代药物创新性的信心仍然不足。
美国老牌氘代药物Concert公司，成立于2006年4月，2014年在美国纳斯达克上市，目前其市值不过1亿美元出头，远远低于其中国同行的市值。
泽璟制药拥有第一款上市的国产氘代药物，似乎也没激起资本市场的强烈反应，目前的股价距离破发就一步之遥。
所以可能对于氘代药物，真正有前景的，不是那些Fast-Follow的创新，而依然还是从底层创新的First-in-class产品。
创新药研发是一场苦修，只有脚踏实地这一条路可走，任何企图走捷径的小聪明都终将被市场淘汰。海创药业拥有国内较为先进的氘代技术平台和氘代药物开发经验，但是希望当前其在研管线中Fast-Follow策略只是迅速在市场中站稳脚跟的权宜之计，而不是未来发展的根本策略。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。
1、海创药业招股书
2、《寒冬之下，生存第一：海创药业流血上市》，星百何，2022年3月31日
3、《规避小分子药物专利神器，氘代技术是不是提款机？》，氨基财经，2021年12月3日
4、《医药生物行业深度报告：氘代技术分析和投资策略》，财是，2020年9月12日
