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全球4.6亿T2DM患者中，90%合并超重/肥胖，但80%超重/肥胖患者并未确诊糖尿病[1]。那么，该不该将肥胖管理作为T2DM主要治疗目标呢？第82届ADA大会上，两位教授就此话题展开了精彩辩论——lldiko Lingvay教授认为平衡利弊是成功的关键，减重应是T2DM治疗的首要目标；Jeffrey I Mechanick教授提出对于严重高血糖、轻度肥胖、糖尿病并发症风险更高的患者，与治疗肥胖相关并发症相比，控制血糖更重要。最佳解决方案包含了两种有效的观点——肥胖和血糖控制都是T2DM患者综合治疗的重要组成部分，每种干预的具体时机和强度取决于患者的具体情况。脂肪组织异常与T2DM互为因果，给糖尿病治疗带来巨大挑战。中山大学附属第三医院减重医学中心采取“3+N”诊疗模式，在2020年6月~2021年7月420例减重降糖联合门诊（MDT）患者中，62%存在糖代谢异常，其中超重患者16%、肥胖患者22%诊断为糖尿病。糖胖病的临床结局更复杂、更严重。一项荟萃分析显示，超重/肥胖增加T2DM 10年累积发病率，代谢异常型肥胖尤其严重[2]。Lingvay等人提出针对不同表型的T2DM，应制定个体化的治疗目标。对于肥胖相关糖尿病，主要病理生理诱因以胰岛素抵抗为主，治疗上应以体重管理为中心，通过减重药物及生活方式干预等措施，使体重下降>15%，同时也要注重血糖、血压、血脂的管理（表1）[3]。表1. 不同糖尿病表型的治疗目标 
DiRECT研究是在英国49个初级护理中心开展的一项开放标签、随机试验，共纳入298例受试者，旨在评估有效的体重管理能否实现持续的T2DM缓解。结果显示，减重越多，T2DM缓解率越高，减重15 kg以上，T2DM缓解率高达86.1%[4]。另一项开放标签、单中心随机对照试验纳入60例T2DM合并肥胖患者，按1:1:1随机分配到常规药物治疗、胃旁路术以及胆胰转流十二指肠转位术组，随访10年，结果发现减重手术可减轻T2DM患者体重，减少10年糖尿病相关并发症发生率（图1）[5]。减重手术是目前肥胖最有效的治疗手段，相比药物联合生活方式干预，减重手术联合生活方式干预1年，97%接受腹腔镜可调节胃束带术的患者至少减重5%，7%患者至少减重35%[6]。图1. 减重手术减轻T2DM患者体重，降低糖尿病相关并发症发生率2014 AACE年会上，AACE和ACE联合发布肥胖诊断和管理的新“框架”，提出肥胖诊断应从“以体重指数（BMI）为中心”转变为“以肥胖相关并发症为中心”，推荐对所有人群行“四步法”诊断肥胖：①采用BMI进行初始筛查；②对肥胖相关并发症进行临床评估；③对肥胖相关并发症的严重程度进行分级；④根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略。在此背景下，中山大学附属第三医院整合5个“国家重点学科”优势平台资源，联合15个学科，建立减重医学中心，开展临床-基础-转化研究。该中心具有三大特色——多学科联合诊疗（规范、精准、个性化）；中西医结合、基础-临床-转化研究；全生命周期管理（儿童-青少年-成人-老年人）。“3+N”诊疗模式中，“3”是指营养处方、运动处方和心理处方，“N”是指多种中西医结合疗法，包括中医中药、针灸埋线、减重药物等，对重度肥胖或合并多种代谢疾病患者，有时还需胃肠外科进行减重手术治疗。自2020年6月开诊以来，就诊人数达7163人次，参与规律随访及管理患者约452人。通过多学科诊疗技术，患者治疗达标率达80%以上，糖脂代谢等各项指标均明显改善。肠道菌群与代谢病互为因果关系，肥胖症患者的肠道通透性显著增加，某些“有害”细菌可穿过肠道上皮移位，引发机体慢性炎症反应，导致胰岛β细胞功能破坏、血糖异常。慢性组织炎症是肥胖与T2DM的主要特征及关键诱导机制，免疫系统在其中发挥重要作用。卵形拟杆菌是参与T2DM发生发展的关键肠道移位菌。黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一种可特异性识别微生物来源B族维生素代谢产物的固有类T细胞。临床研究发现，肥胖及T2DM患者MAIT细胞数量下降，减重手术后恢复正常。动物实验表明，MAIT促炎、引起胰岛素抵抗、导致糖脂代谢紊乱。可见，MAIT细胞参与肥胖相关T2DM的发生[7]。陈燕铭教授团队进一步研究发现，CD27-MAIT增殖与胰岛β细胞损伤密切相关，CD27-MAIT细胞亚群在肥胖合并糖尿病患者中升高，CD27-MAIT细胞分泌IL-17促进炎症，CD27-MAIT升高与HOMA-β正相关；肠道移位菌为刺激MAIT异常活化的始动因素，肥胖导致“肠漏”，引起肠道菌群移位，血液中卵形拟杆菌增多刺激MAIT细胞异常活化（图2）[8]。可见，肠道菌群是单纯性肥胖进展为糖尿病的重要幕后推手，是加速胰岛β细胞损伤的新机制。图2. 菌群-免疫炎症：肥胖引起T2DM的发生机制糖胖病的治疗以体重管理为主。减重手术是目前有效的减重方式之一。多学科联合“3+N”诊疗模式，为糖胖病的精准治疗提供了新策略。从“肠道-免疫-代谢轴”的角度解析单纯性肥胖进展为肥胖合并T2DM的发病机制，为早期预防糖尿病的发生发展提供了新思路。 1. IDF Diabetes Atlas 9th edition 2019.2. Lotta LA, et al. Diabetes Care. 2015; 38(11): 2177-2187.3. Lingvay I, et al. Lancet. 2022; 399(10322): 394-405.4. Lean MEJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(5): 344-355.5. Mingrone G, et al. Lancet. 2021; 397(10271): 293-304.6. Heymsfield SB, Wadden TA. N Engl J Med. 2017; 376(3): 254-266.7. Toubal A, et al. Nat Commun. 2020; 11(1): 3755.8. Li Y, et al. Cell Mol Immunol. 2022; 19(7): 791-804.
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