【综述】腹膜后纤维化研究新进展

    作者：张伟 邵乐平 

摘要  

腹膜后纤维化(RPF)是一种罕见病，以腹膜后异常增生的纤维炎性组织包绕腹主动脉和髂动脉及其相邻结构为特点，分为特发性和继发性两种，既往诊断的部分特发性腹膜后纤维化属于IgG4相关疾病范畴。本文基于对国内外腹膜后纤维化研究现状的分析，简述了RPF的流行病学特点，分析其发病机制，总结其临床特点、病理及影像学特征，以提高临床工作者对该病的诊断率，并阐述了最新诊疗进展。

腹膜后纤维化(RPF)是一种少见疾病，以腹膜后异常增生的炎性纤维包块包绕腹主动脉和髂动脉及其相邻结构如输尿管、下腔静脉等为特征。特发性腹膜后纤维化(iRPF)约占RPF的2/3，剩余1/3则继发于肿瘤、感染、创伤、放疗、手术以及药物等^[1]。iRPF可独立存在，也可以是系统性免疫性疾病的表现之一。有些研究者提出iRPF可能是IgG4相关性疾病(IgG4-RD)的表现之一，IgG4-RD可累及多个不同器官，并且组织学上以大量IgG4＋浆细胞浸润为主、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征，且绝大多数患者血清IgG4浓度升高^[2]。

RPF缺乏明确的诊断标准，由于腹膜后组织往往难以进行病理学检查，目前多数研究以影像学发现典型的表现。而iRPF的诊断则需要进一步排除恶性肿瘤、感染性疾病、全身系统性疾病等^[3]。数据显示危害老年人肾功能的疾病中梗阻性肾病占较大比例^[4]，RPF多可导致梗阻性肾病，其漏诊率、误诊率极高，而且老年RPF患者有其特殊性，常因肾功能衰竭、多器官功能障碍、心脑血管疾病导致病死率颇高，故本文将对RPF的病因、临床特点以及相关鉴别诊断进行介绍，以期望加深临床医师对本病的认识。

    

一、流行病学

iRPF诊断率较低，仅少数文献报道其发病率。2004年芬兰学者统计其发病率约为0.1/100 000/年，患病率为1.4/100 000/年；2009年荷兰研究者统计结果显示发病率为1.3/100 000/年^[5]。目前，我国有不少关于RPF以及IgG4相关腹膜后纤维化的个案报道但尚缺乏大规模、多中心流行病学调查资料。随着对疾病认识的加深和检查技术的提高，iRPF的发病率可能远比预测的要高。iRPF好发于中老年男性，男女比例约为2∶1至3∶1，儿童患者少见，目前文献报道仅约30例^[6]。对于继发性RPF尚缺乏发病率和患病率的统计学数据。

随着对IgG4-RD的认识，某些iRPF具有IgG4-RD组织病理学和临床特征，iRPF可能与IgG4-RD疾病谱存在交集^[7,8]。IgG4相关腹膜后纤维化(IgG4-RPF)的确切发病率不详。近年来文献报道统计，IgG4-RPF占iRPF患者比例约为30%～60%，但需进一步证实。另外，有关IgG4-RPF的研究也见于自身免疫性胰腺炎(AIP)和IgG4-RD的报道^[9]。统计发现，约3.0%～26.3%AIP/IgG4-RD患者合并RPF。

二、发病机制

早期观点由Parums和Mitchinson提出，iRPF可能由主动脉动脉粥样硬化斑块导致。他们推测，主动脉中膜变薄并释放氧化脂质，吞噬细胞吞噬后并迁移到外膜，将脂质递呈给淋巴细胞，从而引发外膜和外膜周围的炎症和纤维化。然而，这一理论无法解释未患动脉粥样硬化或未遭受任何严重心血管事件的iRPF患者的发病机制。另外，这一观点也无法解释iRPF的全身症状，如炎症标志物的升高以及并发累及其他器官的自身免疫性疾病(如桥本氏甲状腺炎、小血管炎、银屑病以及干燥综合征等)^[1]。

有研究者发现在炎症占主导的动脉外膜，营养血管的血管炎与有生发中心的淋巴滤泡同时存在，还发现组织中干扰素-γ、白介素(IL)-1α、IL-2、和IL-4的基因转录物，表明淋巴细胞参与炎症反应^[1]。所以，有学者认为iRPF可能属于系统性自身免疫性疾病。先以原发性主动脉炎起病，随后引起主动脉周围纤维化炎症反应。iRPF有全身症状、免疫抑制治疗有效，这些也都支持系统性自身免疫性疾病的理论。

随着对iRPF研究的深入，发现多种因素可参与此过程。Martorana等^[10]证实iRPF与HLA-DRB1*03有关。HLA-DRB1*03等位基因与多种自身免疫性疾病有关，如I型糖尿病、重症肌无力以及自身免疫性甲状腺炎。最新研究发现，携带CC-趋化因子受体5(CCR5)基因的△32多态性的患者易罹患iRPF。多种免疫细胞表达CCR5，尤其Th1细胞，CCR5通过绑定几种细胞因子而发挥作用，如绑定RANTES、MIP-1α以及MIP-1β。CCR5△32的多态性产生了一个被删节的、无功能的受体，并可能转变成对Th2免疫应答模式^[11]。最近，Boiardi等^[11]发现iRPF患者血清嗜酸性粒细胞趋化因子CCL-11水平高于对照组，CCL-11可以刺激嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润，从而促进纤维化，提示CCL11-CCR3轴在iRPF中活化并可能导致其发病，CCL11基因TTCCAT单体型与iRPF显著相关。

环境因素也可导致iRPF的发生。职业石棉暴露和吸烟是两种导致iRPF的主要环境原因^[7]。Goldoni等^[12]研究发现这两种因素的相互作用是成倍放大的，而非简单叠加作用。当一例患者同时暴露于以上两种环境因素时，其罹患iRPF的风险性显著增加，优势比(OR)>10。微生物因素是否可导致iRPF仍不明确。

许多因素可导致继发性RPF，包括药物、感染、外照射以及恶性肿瘤。常见最可能导致RPF的药物有麦角碱衍生物(如二甲麦角新碱、麦角胺)和多巴胺激动剂(如硫酸麦角林、甲基多巴)。二甲麦角新碱及其他麦角胺衍生物可升高内源性5-羟色胺水平，从而通过成纤维细胞增殖促进纤维化反应，并促进胶原基质沉积，这种纤维化作用不仅局限于腹膜后，还可发生在心包、胸膜及肺^[13]。其他药物还包括β受体阻滞剂、肼屈嗪、非那西汀，但这些有待于进一步证实^[1]。最近，有不少有关生物制剂导致RPF的报道，尤其是关于英夫利昔单抗，它是肿瘤坏死因子(TNF-α)的单克隆抗体，以及依那西普(类似于TNF-α阻滞剂的可溶性受体)。这些药物目前广泛应用于风湿性疾病的治疗，他们是如何导致RPF的发生仍未可知，但是他们可以引起一系列自身免疫性疾病。恶性肿瘤也可导致继发性RPF，多数情况下，RPF是腹膜后转移瘤(如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等)或原发腹膜后肿瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、多种分化良好的硬化性脂肪肉瘤和多种肉瘤)的结缔组织刺激增生的结果^[1]。在感染相关的RPF中，RPF的发生常与感染部位的持续感染刺激有关(如结核患者脊柱或椎旁寒性脓肿)，亦或是对远处感染部位的免疫应答。除了结核分枝杆菌，放射菌病、组织胞浆菌病有时也可导致RPF^[14]。除了以上因素外，放疗、创伤、腹部大手术、增殖性疾病(如Erdheim-Chester病)，均可诱发继发性RPF。

三、病理表现

RPF肉眼观相似，表现为浅灰色、质硬包块，浸润至腹膜后脂肪组织，无纤维包膜。iRPF纤维化组织包绕肾以下腹主动脉，向下延伸至髂动脉分叉，并包绕近端髂血管^[1]。在一些少见病例中，iRPF可向上包绕肾血管，iRPF还可横向进展包绕、压迫下腔静脉，iRPF横向/侧向包绕输尿管导致输尿管向内侧移位。

iRPF组织主要有两种成分：纤维化成分和炎性浸润细胞^[8]。纤维化成分包括大量αI型胶原基质和梭形细胞(免疫组化显示为纤维母细胞和成肌纤维细胞)。纤维母细胞未表现出任何增殖(有丝分裂)活跃迹象。胶原基质富含神经和小血管，通常表现为血管周围显著玻璃样变。炎性细胞包括CD3^＋、CD4^＋、CD8^＋T淋巴细胞、CD20^＋B淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和较少见的嗜酸性粒细胞^[8]。聚集的淋巴细胞围绕于腹膜后小血管周围，并以B细胞为中心，CD4^＋、CD8^＋T淋巴细胞分布于外周。炎性细胞在胶原束之间狭小空间中弥漫浸润，T细胞浸润明显多于B细胞。iRPF患者，主动脉血管壁内膜可有粥样硬化斑块，中层变薄，外膜有明显炎症反应。

IgG4-RPF显微镜下表现类似于iRPF，但IgG4-RPF易见闭塞性静脉炎，小至中量嗜酸性粒细胞浸润，以及席纹状纤维化。尽管IgG4^＋浆细胞也可在iRPF组织中找到，但IgG4^＋浆细胞占IgG^＋浆细胞比例高于30%～50%是诊断IgG4-RPF的关键^[7]。IgG4-RPF主动脉内膜粥样硬化斑块表现不严重，中层可正常，但IgG4相关的主动脉炎血管外膜炎症反应显著，主动脉壁内小静脉可有特征性的闭塞性静脉炎，在一定程度上可进展至中膜，甚至发生中层层状弹性纤维断裂从而形成主动脉瘤样病变。IgG4-RPF患者输尿管不仅仅被包绕，腹膜后纤维化组织浸润其外层，但内皮并未受累^[7]。

恶性肿瘤导致的继发性RPF以纤维组织中大量新生细胞出现为特征，常见对周围肌肉和骨结构的破坏和浸润。另外，Erdheim-Chester病则有大量'泡沫样'组织细胞在胶原组织浸润。

四、临床表现和实验室检查

RPF患者临床表现相似，仅通过临床表现难以鉴别特发性和继发性RPF。腹膜后纤维化常见症状为疼痛(腰腹部、下肢等)(86%～100%)^[1]、肾衰竭(42%～95%)^[15]、高血压(40%～57%)、乏力(25.0%～52.9%)、体重下降(40%～50%)、阴囊水肿(17%～29%)、下肢深静脉血栓形成/肺栓塞(6%～14%)^[16]等。iRPF、IgG4-RPF均可发现淋巴结肿大，但在IgG4-RPF中更常见。与iRPF相比，IgG4-RPF亚急性起病，发热、炎性指标升高较少见^[7]。尽管多器官受累，颌下腺、腮腺、胰腺、主动脉是最常累及的器官，但IgG4-RPF常在影像学检查中偶然发现或组织病理检查中意外证实。IgG4-RD常有过敏性疾病史，如湿疹、哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、过敏性鼻炎/鼻窦炎等^[7]。

iRPF导致输尿管梗阻，从而影响肾功能，目前仅有少数有关肾功能损伤的报道。Labidi等^[3]观察了30例RPF患者，6例进展至慢性肾脏病(CKD)(20%)。国内协和医院分析24例IgG4-RPF患者，21例出现肾衰竭(87.5%)^[17]。本中心报道了16例iRPF患者(其中老年患者4例)，9例患者出现肾衰竭(56%，其中老年患者2例)^[18]。导致肾衰竭主要原因为腹膜后纤维化组织以及炎性假瘤导致肾后性梗阻、合并IgG4-TIN病变、合并肾小球病变^[17]。Labidi等^[3]同时还分析了CKD发生的危险因素，主要为：诊断时即出现肾功能异常、肌酐清除率小于60 ml/min、使用输尿管支架，年龄并非发生CKD的主要危险因素，是否为影响预后重要因素尚需进一步证实。

约25%～50% iRPF患者就诊时存在正常细胞正色素性贫血，50%～100% iRPF患者红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)升高，25%～100%同时表现ANA(＋)^[16]。Vaglio等^[15]发现iRPF患者还可有其他自身免疫性抗体存在。2006年他们报道31% iRPF患者存在抗甲状腺抗体，14%患者抗平滑肌抗体阳性，10%患者RF阳性，10%患者ANCA阳性。而确诊为IgG4-RD患者中，仅70%血清IgG4浓度升高，贫血并不常见，炎症指标多无明显升高。IgG4-RD还可累及肾间质、肾小球，尿蛋白可增多。IgG4-RD外周血嗜酸性粒细胞可升高，而iRPF少见^[7]。

五、影像学检查

影像学检查在RPF诊断及治疗上起重要作用，并有助于鉴别诊断。

超声检查作为一线无创性检查方法，可以发现肾积水、主动脉扩张或主动脉瘤，甚至可发现主动脉周围低回声组织。

腹部CT和MRI是目前诊断iRPF的最主要的非侵入性检查手段^[1]。CT检查中，表现为与肌肉等密度的均匀组织，围绕在腹主动脉下段及髂动脉周围，并经常包绕相邻结构，如输尿管常偏移至内侧。MRI能更好显示RPF与周围组织之间的结构关系。iRPF在MRI中T1加权像为低信号，T2加权像特点取决于炎症的活动程度。在病变静止期，低信号、无强化，提示纤维化病变；在活动期，高信号，早期强化，提示广泛组织水肿和细胞浸润。在病变活动期应行强化CT或MRI检查^[16]。

放射性核素检查因可提供全身显像，是对RPF影像学检查的一个重要补充。正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(FDG-PET)可用来评估疾病活动性，有助于明确诊断并监测病情变化。PET检查发现，疾病活动期，腹膜后包块摄取FDG增多，而在晚期阶段，可能显示为阴性。FDG-PET还可显示受累区域血管活动性血管炎病变，并可显示其他受累区域，如IgG4-RD其他受累器官，或发现可能导致RPF的肿瘤性病变或感染性病变^[19]。

CT/MRI显示的RPF形态学特点可有助于鉴别特发性和恶性RPF。iRPF往往以斑块状密度影伴周围浸润，多远离肾门，位于主动脉前或主动脉旁，输尿管被推向内侧，可存在毗邻组织的淋巴结肿大；而恶性RPF则多表现为结节状、分叶状增生，纤维化包块侵及腰大肌或浸润骨骼，而且围绕大血管周围的淋巴结融合、固定^[16,20]。Mirault等^[20]通过对50例恶性RPF(m-RPF)患者MRI分析发现一些iRPF与m-RPF之间MRI的重要差别，包括：(1)肾动脉以上及主动脉分叉以下的纤维包绕、延伸m-RPF较iRPF多见(47%比0%)；(2)主动脉之后的纤维化m-RPF较iRPF更常见(5 mm比2 mm)；(3)输尿管向中央移位，iRPF较m-RPF常见(24%比83%)。当出现主动脉周纤维化合并对称性、双侧肾周纤维化时应怀疑Erdheim-Chester病可能。

影像学检查无法鉴别的iRPF时，以及常规类固醇激素治疗无效者，均需要行组织病理学检查。恶性RPF，转移瘤细胞往往分散分布于纤维化组织中，因而需要多次深部外科活检^[16]。

六、治疗及随访

iRPF的治疗原则是诱导缓解纤维化炎症反应、缓解输尿管及其他腹膜后结构梗阻状态、遏制疾病急性病变进程及全身表现，并防治疾病复发。

有症状患者应尽早开始药物治疗，本病治疗药物主要为类固醇激素和免疫抑制剂，类固醇激素起始剂量一般为30～40 mg/d(0.6 mg·kg^－1·d^－1)^[9]。也有文献报道起病第1个月使用大剂量泼尼松(1 mg·kg^－1·d^－1)作为诱导治疗，可有效抑制疾病活动；1个月后，需重新评估疾病活动性，包括症状、ESR、CRP等炎症指标及肿块形态改变；如发现缓解，泼尼松可逐渐减量，3～4个月内逐渐减至5～10 mg/d，并再维持6～9个月^[21]。但老年患者使用类固醇激素可能导致严重并发症，故对于存在使用类固醇激素的禁忌证者，可选用他莫昔芬。因他莫昔芬有抗血管生存的作用，并可下调与成纤维细胞增生和胶原生成有关的生长因子水平，被认为在治疗纤维化疾病中有效，多项研究亦证实他莫昔芬治疗iRPF有效，且患者耐受性良好^[22]。

对于腹膜后纤维化致输尿管梗阻者，导管置入往往受益较小或置管失败，疾病反复进展，且老年患者多有多种并发症，介入手术风险大，而单纯使用激素效果却取得了良好的疗效。因而对于即使已经出现明显腹膜后纤维化包块，甚至导致器官功能障碍并进入慢性病程患者，及时给予激素治疗仍能取得显著的治疗效果。

目前对iRPF复发患者的治疗仍是一个难题。除了使用他莫昔芬，还有使用霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗iRPF的报道，但目前仅为观察性、非对照性临床研究^[23]。也有使用利妥昔单抗、英夫利昔(抗TNF-α单克隆抗体)、托珠单抗(抗IL-6受体抗体)等生物制剂治疗复发性iRPF的报道，但因数据过少，尚未形成明确结论^[14,24]。

目前iRPF和IgG4-RPF治疗方法大致相同，IgG4-RPF往往对类固醇激素反应敏感，经6～9个月治疗可得到缓解，复发患者使用利妥昔单抗也可取得良好的治疗效果^[7]。类固醇激素对于iRPF的治疗作用与是否合并IgG4-RD及血清IgG4水平是否升高均无相关性^[8]。继发性RPF应根据不同病因进行治疗。对于继发于无特效治疗的恶性肿瘤、外伤、及放疗的RPF，目前无明确有效药物治疗，姑息性外科治疗可能是目前唯一获益的治疗方法^[21]。恶性肿瘤导致的RPF预后差，平均生存率为3～6个月。继发于Erdheim-Chester病的RPF需要介入治疗解除输尿管梗阻，并继之特殊药物治疗，如使用干扰素-α、各种免疫抑制剂治疗及存在BRAF原癌基因V600突变患者的BRAF抑制剂—威罗菲尼(vemurafenib)^[21]。iRPF复发率较高^[22]，在治疗终止后，iRPF患者应终生随访。在开始免疫抑制剂治疗后，患者应在之后6个月内至少每个月接受一次包括肾功能、贫血指标及炎症指标检查，之后每季度检查一次，当患者出现无法解释的体重下降、反复疼痛时应立即就诊。

综上所述，iRPF的诊断和治疗需排除恶性肿瘤、感染等继发因素，也应注意明确腹膜后以外组织是否存在炎症病变或自身免疫性疾病。明确诊断后，尽快解除梗阻及其他并发症，以免发生如因输尿管梗阻而导致的不可逆性肾脏损害，并应进行系统药物治疗。但是目前，除了大量有关RPF描述性病例分析外，发病机制仍知之甚少。因对诊断标准、最佳治疗方案尚未达成一致共识，所以需要完善诊断标准，进行多中心、大样本量、随机对照研究以寻找并明确最佳治疗方案。

    参考文献(略)