随着靶向疗法和免疫疗法的出现，加上对分子亚型的了解不断加深，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后在过去10年中出现了显著上升。
希望之城综合癌症中心H. Jack West博士在接受采访时表示，肺癌的重大进展根据超过三分之一的患者肿瘤 PD-L1 表达的程度和驱动突变的存在，NSCLC 被重新分配为不同的亚型。晚期或转移性NSCLC的一线治疗在过去十年间发生了翻天覆地的变化。这包括新型免疫疗法，例如针对 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，以及靶向疗法，例如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，这些疗法已证明对一些NSCLC，使它们免受化疗的毒性作用。
肺癌是男性和女性中最致命的癌症之一，其死亡率高于结肠癌、乳腺癌和胰腺癌这 3 种常见的恶性肿瘤的总和。NSCLC占所有肺癌的85%，鳞癌、腺癌和大细胞癌是其3个亚型；SCLC 占剩余的 15%。大多数 NSCLC 患者出现在无法治愈的晚期。化疗曾经是 NSCLC 的主要治疗方式。随着细胞和分子生物技术的快速发展，治疗越来越集中于特定的调控分子和基因。当时，只有不到 20% 的人在确诊肺癌后能存活 5 年，而晚期 NSCLC 患者通常只能活几个月。随着过去几年治疗方法的进步，存活率已大大提高。2012 年之前，首批靶向治疗药物之一是第一代 EGFR 抑制剂吉非替尼（易瑞沙），它于 2003 年获得 FDA 批准。不过，该药物最初被批准用于治疗所有晚期 NSCLC 患者，在人们意识到 EGFR 作为生物标志物之前。随后，FDA 于 2015 年批准吉非替尼用于一线治疗携带特定EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者。另一类显著改变NSCLC 的是ALK基因；发生在大约 5% 到 8% 的非鳞状 NSCLC 病例中，通常发生在女性患者和非吸烟者中。克唑替尼是一种抑制 ALK、MET 和 ROS1 的小分子 TKI，于 2011 年获得 FDA 加速批准，并于 2013 年获得全面批准，用于治疗ALK阳性 NSCLC 患者。在过去的十年中，随着靶向治疗的发展和新的靶向驱动突变的发现，NSCLC 的精准医学取得了重大进展。靶向药物为患者提供了更多的治疗选择，具有更高的安全性和有效性。2新药连续几代出现，每一代通常都表现出更高的疗效。尽管在靶向治疗中出现了耐药性，但这正在推动对更新更好的药物的进一步研究，并越来越重视对所有 NSCLC 患者在诊断和疾病进展时进行分子检测的必要性。过去十年出现了第二代 EGFR 抑制剂，包括阿法替尼 (Gilotrif) 和达克替尼 (Vizimpro)，它们通过不可逆地抑制 EGFR (TIMELINE) 来提高性能。第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼也已获得 FDA 批准，对许多耐药 NSCLC 肿瘤有效，包括 T790M 耐药突变。大多数这些 EGFR 抑制剂对常见的EGFR突变、外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替代突变最有效。近年来，还开发了针对不太常见突变的药物，例如 EGFR 外显子 20 插入突变，这种突变占10%，并且与其他EGFR突变相比预后更差。FDA 已批准 2 种药物：amivantamab (Rybrevant) 和 mobocertinib (Exkivity)。过去十年也出现了更有效和选择性的 ALK 抑制剂，例如第二代艾乐替尼，它于 2015 年被 FDA 批准用于克唑替尼治疗后进展的ALK阳性 NSCLC 患者，以及第三代药物，如劳拉替尼（Lorbrena）。c-MET是一种原癌基因。产生增强的 MET 信号激活的特征异常包括MET基因扩增和外显子 14 跳跃突变。3% 的 NSCLC 病例具有孤立的MET外显子 14 突变，在 15% 至 20% 的 EGFR 突变阳性 NSCLC 病例中，它是获得性 EGFR TKI 耐药途径。已证明克唑替尼和卡博替尼 对MET 有一定作用。此后开发了新的MET药物，capmatinib (Tabrecta) 和 tepotinib (Tepmetko) 现已获得 FDA 批准用于治疗 MET 外显子 14 跳跃突变患者。在过去十年中，还开发并批准了用于治疗新靶点的药物，包括MET、RET、HER2、BRAF 和 KRAS。Sotorasib (Lumakras) 于 2021 年成为 FDA 批准的第一个 KRAS 抑制剂，加速批准用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的成人KRAS G12C突变患者，其既往至少接受过 1 次全身治疗。抗体药物偶联物曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu) 获得了加速批准，用于治疗具有激活 HER2 突变的晚期 NSCLC 患者。在针对 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 检查点的 ICI 首先在黑色素瘤和肺癌中显示出相当大的益处后，免疫疗法已成为 NSCLC 治疗的关键部分。当 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂治疗成功时，与化疗相比，它可以使晚期 NSCLC 的总生存期增加一倍，一些患者甚至可以实现长期缓解。多种 ICI 已被批准用作单一疗法和联合疗法治疗 NSCLC 患者，并且正在进行研究以寻找免疫疗法可用于改善患者预后的更多方法。ICIs 联合化疗和靶向治疗仍然是一个活跃的领域。根据 2022 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会期间的一份报告， 2/3 期 Lung-MAP 研究，与标准治疗相比，ramucirumab (Cyramza) 和派姆单抗结合改善了 OS。在 3 期 CheckMate 9LA 试验中，PD-1 抑制剂 nivolumab (Opdivo) 和 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab (Yervoy) 联合 2 个周期的铂类双药化疗，并与单独化疗 4 个周期的患者进行比较在前线治疗的晚期非小细胞肺癌。该方案显示中位 OS 为 15.6 个月，而单独化疗为 10.9 个月，该组合随后获得了 FDA 的批准。目前，IV 期非小细胞肺癌通常被认为无法治愈，但更新的治疗方法正在延长生存期并减少癌症症状。如果在 NSCLC 治疗期间更早实施靶向治疗和检查点抑制剂，那么该疾病可能仍被认为是可以治愈的。在 3 期 PACIFIC 试验的数据中看到了这种可能性，该试验在放化疗后无法切除的 III 期 NSCLC 患者中使用 durvalumab (Imfinzi) 进行巩固治疗。Durvalumab 导致 2 年 OS 率为 66.3%（95% CI，61.7%-70.4%），而安慰剂组为 55.6%（95% CI，48.9%-61.8%）。2020 年，3 期 ADAURA 试验的结果显示，当将奥希替尼用于患有EGFR突变肿瘤的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者术后，无病生存期 (DFS) 得到显著改善。特别是在患有 II 至 IIIA 期疾病的患者中，90% 的患者在 2 年时存活且无病，而安慰剂组为 44%。在总体人群中，奥希替尼组的 2 年 DFS 率为 89%，安慰剂组为 52%，该药物于 2020 年获得 FDA 批准作为辅助治疗药物。此外，2022 年 6 月，FDA 接受了派姆单抗作为完全手术切除后 IB 至 IIIA 期 NSCLC 辅助治疗的申请。接受度基于 3 期 KEYNOTE-091 试验的结果，其中派姆单抗组的中位 DFS 为 53.6 个月，而安慰剂组为 42.0 个月。开放标签 3 期 CheckMate 816 试验的结果已在 2022 年 ASCO 年会上公布，该试验探讨了在 IB 至 IIIA 期可切除 NSCLC 患者中手术前使用纳武单抗加铂类化疗与单独化疗的效果。新辅助化学免疫疗法为 31.6 个月（95% CI，30.2-未达到），而单独化疗为 20.8 个月（95% CI，14.0-26.7）。靶向疗法和免疫疗法将不仅限于晚期转移性 NSCLC，而且它们将在早期疾病阶段占据强势地位，并显著影响与化疗和/或放疗相比的治愈率。
|
