本期专家
李楠 教授
上海 东方肝胆外科医院
肝外一科副主任
由于肝癌发病“静悄悄”，首次诊断时，只有不到30％的肝癌患者适合接受根治性手术治疗[1]。
而转化治疗能将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一。今天两位患者案例的主角——卫叔叔和柏阿姨都是转化治疗成功受益的肝癌患者。
01
肝癌合并脾转移
也能成功切除2年无复发
今年是卫叔叔做了肝癌切除手术的第二年，8月底他再次到上海东方肝胆外科医院复查，肝脏增强磁共振结果显示未见肿瘤复发，卫叔叔的主治医生李楠教授鼓励他继续坚持复查。
卫叔叔的心里也很高兴，他不由得感叹，多亏了2年前转化治疗的成功，自己才能重获手术切除的机会。
今年53岁的卫叔叔是上海人，有10年的乙肝病史。在2019年的一次例行体检中，卫叔叔意外发现自己的肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）异常增高，于是他赶紧到医院挂了号。
上海东方肝胆外科医院肝外一科副主任李楠教授在接诊后，安排卫叔叔做了各项相关检查，最终确诊为原发性肝癌，肿瘤已经接近10公分，还伴有肝内多发转移，合并脾转移瘤。
这种情况下，卫叔叔无法直接进行切除手术。手术是肝癌根治性治疗的重要手段，在临床上通常会先进行药物治疗将不可手术的肝癌转化为可手术的肝癌。
于是李楠教授为他制定了靶向治疗联合免疫治疗的转化治疗方案，以此争取手术切除的机会。
针对肝外转移的病人，系统治疗是目前首选的治疗方案[2]。于是卫叔叔先做了2次TACE治疗，然后进行了8次PD-1抑制剂+靶向药联合治疗。
转化治疗效果确实很好。2020年4月，卫叔叔的复查结果显示肝脏肿瘤明显缩小，并且肝内转移灶已经消失，AFP指标也从50.3ng/ml下降到2.4ng/ml，评估转化成功。
卫叔叔转化治疗后肝脏增强磁共振检查结果
图片来源：李楠教授提供
4月底，卫叔叔接受了腹腔镜脾切除+肝肿瘤切除手术。李楠教授亲自操刀，为他切除了肿瘤组织、脾以及胆囊。整个手术过程非常顺利，术后卫叔叔的身体也恢复得很快。
为了预防复发，在术后2个月时，卫叔叔还做了靶向+免疫的术后辅助治疗，并一直坚持定期复查。
02
肿瘤超过10公分伴有癌栓
但她成功度过“鬼门关”
上海东方肝胆外科医院肝外一科副主任李楠教授诊治的另一位肝癌患者柏阿姨，同样也是靶免转化治疗的受益患者之一。
来自安徽的柏阿姨在2020年年初的一次体检中发现了“肝脏占位”，虽然当时还没有确定是不是肝癌，但这个结果让柏阿姨忐忑不安，夜里睡不好觉。考虑到医疗水平等问题，犹豫了一周的柏阿姨最终决定前往上海就诊。
3月底，柏阿姨正式入院接受检查和治疗。主治医生李楠教授通过肝脏增强CT发现，柏阿姨的肝左外叶的肿块已经有10×8.4cm且伴有坏死，邻近下腔静脉和门脉左支内还有部分癌栓形成。
柏阿姨的病情较为复杂，在经过严谨的评估后，柏阿姨开始尝试接受为期3个月的转化治疗，总共进行了1次介入治疗以及4次PD-1抑制剂联合靶向治疗。
2020年7月初，转化治疗告一段落。柏阿姨的复查结果显示，肝脏肿瘤有明显缩小，下腔静脉癌栓消退。李楠教授评估转化治疗的疗效良好，然后在7月底为柏阿姨进行了肝肿瘤及癌栓切除手术。
手术无惊无险，很是顺利。术后，柏阿姨还进行了4次靶向+免疫治疗来巩固疗效，期间并没有出现严重不良反应。
柏阿姨转化治疗后的肝脏增强CT检查结果
图片来源：李楠教授提供
现在的柏阿姨仍然会定期到上海复查。李楠教授表示，柏阿姨最近一次的复查结果很好，肝脏增强CT显示未见肿瘤复发，甲胎蛋白AFP的水平也在正常范围内。
03
靶免联合在转化治疗中的双重优势
近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或靶向药物用于治疗晚期肝细胞癌已显示出较好的疗效，患者的中位生存期能明显提高至20个月左右，客观缓解率超过20%，比单药治疗具有更好的转化潜力，也为序贯外科根治性手术提供了可能[2]。
靶免联合治疗已经成为肝癌转化治疗的重要方式之一。目前常用且疗效较好的靶免联合方案有以下几种：
1.仑伐替尼联合PD-1单抗
从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼联合PD-1单抗的靶免组合也显示出了不错的疗效。
仑伐替尼联合纳武利尤单抗的 Ib 期研究显示，患者客观缓解率（ORR）可达54.2%，无进展生存期为7.9个月[3]。
仑伐替尼联合帕博利珠单抗的全球多中心单臂试验Keynote524 研究结果显示，在接受治疗的 104 例病人中，患者总生存期为22个月；客观缓解率ORR达36%，其中73%的病人能获得长期缓解，持续缓解时间超过了6个月[4]。
2.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法，也是目前肝癌的一线抗肿瘤治疗方案之一。
IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐单抗组相对于索拉非尼组，中位无进展生存期分别为19.2 个月和 13.4 个月，能显著延长患者无进展生存时间，同时死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35％[5]。
3.信迪利单抗联合贝伐珠单抗
不仅进口药物在肝癌治疗方面取得了不错的疗效，高效便宜的国产免疫药物也为广大肝癌患者带来了希望。
2021年6月21日，国际知名医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上刊登了信迪利单抗（达伯舒®）联合贝伐珠单抗（达攸同®）用于晚期肝癌一线治疗的随机、对照、开放多中心II/III期关键临床研究（ORIENT-32）结果。
研究结果显示，对比索拉非尼单药组，联合组的患者中位无进展生存期达到4.6个月，明显长于索拉非尼组（2.8个月）；联合组患者的客观缓解率是索拉非尼组5倍，总生存期也明显高于索拉非尼组[6]。
在近期开展的2022 ESMO大会中，一项探索信迪利单抗联合贝伐珠单抗对潜在可切除肝癌（HCC）转化治疗的 Ⅱ 期临床研究结果同样喜人[7]。
该研究结果显示，患者客观缓解率为23%，疾病控制率高达90%；其中17例患者（56.7%）符合预先设定的肝切除标准并接受了肝切除，达到了很好的手术效果，并且术后持续稳定，目前肝切除术患者没有肿瘤复发[7]。
总结
卫叔叔和柏阿姨现在的生活已经逐渐恢复正常，身体状态和精气神也越来越好，我们期待有更多中晚期肝癌患者能和卫叔叔、柏阿姨一样，能在抗癌路上走得更好、更远。
转化治疗是中晚期肝癌术前治疗的重要策略，实现长期生存才是最终的目标。相信未来能有更多的综合性治疗方案，给中晚期肝癌患者带来更长、更好的生存获益。
专家简介
李楠 教授
上海 东方肝胆外科医院肝外一科副主任
外科学博士 副主任医师 副教授 硕士生导师
上海市曙光学者、上海市晨光学者
上海市青年科技启明星、上海市优秀青年医师
第二军医大学优秀青年学者、第二军医大学研究型医师
上海市科学技术委员会专家库专家
中华医学会航海分会灾害专委会委员
Hepatoma Research编委
青年长江函审评委
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