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非奈利酮正式步入临床，可以为中国患者带来哪些临床获益？
2022年6月29日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮片在我国上市，用于与2型糖尿病相关（T2D）的慢性肾脏病（CKD）成人患者[肾小球滤过率估计值（eGFR）≥25至＜75mL/min/1.73m2，伴白蛋白尿]，可降低eGFR持续下降及终末期肾病（ESRD）的风险。
作为全球首个获批用于治疗T2D相关CKD的MRA类药物，非奈利酮已于11月28日正式上市，全国多地的肾病领域专家陆续开出了非奈利酮首张处方，标志着非奈利酮正式步入临床实践阶段。
我国T2D相关CKD疾病负担沉重。根据2017年全球疾病负担研究（GBD）数据估算，我国慢性肾病伴糖尿病患者人数已超过3100万，从2011年开始，T2D相关CKD已超过肾小球肾炎，跃居我国慢性肾病患者的首位住院病因[1]，同时，T2D相关的CKD也是我国终末期肾病（ESRD）的重要病因之一[2]，且50%-60%的患者进展到ESRD之前将死于心血管疾病（CVD），一旦罹患T2D相关CKD，患者将面临肾心双重打击[3]。
T2D相关CKD发生主要与高血压、血液动力学改变、代谢异常等导致炎症和纤维化形成有关。现有治疗方法主要是降压和降糖治疗，患者仍然面临较高的残余肾心风险，且约80%的患者蛋白尿无法得到有效控制[4]，临床亟需新的治疗手段进一步延缓疾病的进展，降低终末期肾衰和心血管病变的发生风险。因此，有效阻断炎症和纤维化形成成为治疗的新靶点。研究表明，MR过度活化导致的促炎和促纤维化作用是CKD进展和心血管风险增加的重要因素[5]，靶向盐皮质激素受体（MR）的非奈利酮，则填补了这一治疗空白。
与螺内酯，依普利酮等传统甾体类MRA相比，非奈利酮为块状结构，与MR结合效力更强，选择性更高，能强效精准阻断MR过度活化，无性激素相关不良反应；该药肾心组织分布均衡，兼顾肾心双重获益；半衰期短且无活性代谢物，高钾血症发生率更低，很好地兼顾了疗效和安全性（图1）。
图1 螺内酯、依普利酮与非奈利酮三者之间的比较
非奈利酮创新的作用机制带来明确的肾心获益，三项全球关键III期随机对照研究FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD以及两者组成的汇总分析FIDELITY研究[6]，均充分证实了非奈利酮在G1-G4期广泛人群中的肾心获益和安全性。
近期在美国肾脏病学会（ASN）举办的2022年肾脏周（ASNKW 2022）上，还公布了一项FIDELIO-DKD研究中非奈利酮对372例中国T2D患者CKD结局的亚组分析结果，数据显示，非奈利酮可将中国患者的主要肾脏复合终点（肾脏衰竭、eGFR较基线下降≥40%或肾病相关死亡）风险，较安慰剂组显著降低41%（RRR=0.59, P=0.009），心血管复合终点风险降低25%，且非奈利酮组治疗不良事件发生率也与安慰剂组相似，提示中国患者使用非奈利酮可获得更加显著的肾心获益趋势[7]。
图2 FIDELIO-DKD研究中国亚组分析结果
基于明确肾心获益证据，近年来，非奈利酮已获得《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》[8]、《2021中国糖尿病肾脏疾病临床诊疗指南》[9]、《2022 ADA糖尿病医学诊疗标准》[10]及《2022 AHA科学声明：成人2型糖尿病心血管危险因素综合管理》[11]等多个国内外权威指南或共识的一致推荐。
在改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2022年发布的《慢性肾脏病患者糖尿病管理临床实践指南》中，也推荐使用非甾体类MRA治疗T2D伴CKD的患者（2A级推荐，适用人群为eGFR≥25ml/min/1.73m2、血钾水平正常，且在最大耐受剂量的ACEI/ARB使用后仍出现蛋白尿的患者），并指出非甾体类MRA适用于存在CKD进展和伴高心血管事件风险的T2D患者，且非奈利酮的FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD两项临床III期研究，提供了降低心血管事件和延缓eGFR下降的高质量循证医学证据[12]。
非奈利酮的商业上市和陆续首处的落地，标志着非奈利酮正式迈入临床实践阶段，我国T2D相关CKD患者也迎来全新的治疗选择。在临床实践中，如何合理使用非奈利酮，三位专家针对推荐人群，启用时机和用法用量及不良反应管理也给了相应的建议。
非奈利酮主要的不良反应为高钾血症，因此，对于血钾>5.0mmol/L不应起始非奈利酮治疗，在治疗全程应该监测血钾水平，尤其是起始治疗和增加剂量4周内。
另外，非奈利酮临床研究显示，在使用初期有eGFR短暂下降，但是长期有延缓eGFR下降的获益，并且不增加AKI风险，因此，如果联合RASI治疗时，建议间隔2周联合，并注意监测eGFR水平。
图3 非奈利酮的用法用量
刘必成 MD, PhD
国际肾病学会 Fellow
主任医师，博士（后）导师
东南大学医学院院院长
东南大学肾脏病研究所所长
东南大学首席教授（二级）
国家重点研发计划首席科学家
中华肾脏病学会副主任委员
中国肾脏生理学会副主任委员
中国研究型医院学会肾脏病学分会副主任委员
陈钦开
南昌大学第一附属医院
教授，主任医师，博导，科主任
中国研究型医院学会肾脏病学专委会常委
中国医学装备协会血液净化装备技术专委会常委
中国医药教育协会临床肾脏病学专委会常委
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
中国医院协会血液净化管理中心分会委员
中国非公协会肾透专委会委员
何强
浙江省中医院 医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师 浙江中医药大学附属第一医院党委书记 浙江省重点学科（肾脏免疫学）学科带头人 浙江省中医药重点学科（血液净化学）学科带头人 浙江省中医药肾脏病重点实验室主任 中国康复医学会肾脏病康复专业委员会副主任委员 中国慢病学院肾脏病分院 副院长 中国医师协会肾内科医师分会 常务委员
*本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75ml/min/1.7m2，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。
参考文献：
[1]Yang C, Wang H, Zhao X, et al. CKD in China: evolving spectrum and public health implications[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2020, 76(2): 258-264.
[2]Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet. 2012 ,379(9818):815-822.
[3]Cozzolino M, Mangano M, Stucchi A, Ciceri P, Conte F, Galassi A. Cardiovascular disease in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3):iii28-iii34.
[4]Shubrook J H, Neumiller J J, Wright E. Management of chronic kidney disease in type 2 diabetes: screening, diagnosis and treatment goals, and recommendations[J]. Postgraduate Medicine, 2022, 134(4): 376-387.
[5]王莉.盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2021,30(05):447-448.
[6]Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. European Heart Journal, 2022, 43(6): 474-484.
[7]Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN.Poster: SA-PO273.
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[9]糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南[J].中华肾脏病杂志,2021,37(03):255-304.
[10]American Diabetes Association. Introduction: Standards of medical care in diabetes—2022[J]. Diabetes care, 2022, 45(Supplement_1): S1-S2.
[11]Joseph J J, Deedwania P, Acharya T, et al. Comprehensive management of cardiovascular risk factors for adults with type 2 diabetes: a scientific statement From the American Heart Association[J]. Circulation, 2022, 145(9): e722-e759.
[12]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022,102(5S):S1-S127.
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