日臻完善，愈加精准：1型糖尿病的分型与预测

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杨涛 教授

南京医科大学第一附属医院

糖尿病分型的变迁与更新

随着临床证据的积累和检测技术的进步，人们对糖尿病的疾病本质、诊断标准、分型、治疗策略和治疗手段等的认识也不断深入，糖尿病分型诊断的方式也在不断更新。2019年WHO更新了糖尿病的分型诊断建议，旨在方便临床初诊与处理，在之前4种类型的基础上，将成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）和酮症倾向2型糖尿病（K-T2DM）归类为“混合型糖尿病”，且添加了“未分类糖尿病”，从而将糖尿病分为6种类型。2022 ADA指南和2022糖尿病分型中国共识依然将T1DM分为自身免疫性和特发性两种。糖尿病是多基因疾病，发病机制不完全明确，可能的机制存在交叉，交叉地带的分型难度大（图1）^[1]。

图1. 糖尿病异质性大，分型存在交叉

2021 ADA指南关于糖尿病分型进一步更新，增加了更多关于LADA术语使用的讨论；增加了关于囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）早期诊断和治疗的额外证据，并报告了CFRD的增加；增加了移植后糖尿病（PTDM）额外证据。

2022 ADA指南推荐目前仅在临床研究中或T1DM先证者的一级亲属中使用胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛抗原2抗体（IA-2A）或锌转运体-8自身抗体（ZnT8A）的筛查试验筛查症状前期的T1DM；多种胰岛自身抗体的出现和持续存在是临床糖尿病的危险因素，可作为参与干预性临床试验或筛查2期T1DM的指征；同时对免疫检查点抑制剂相关的T1DM进行了讨论。

糖尿病分型的鉴别

T1DM指因胰岛β细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病，患者需要终生依赖胰岛素维持生命。T1DM发病可能历经病毒感染、胰岛自身免疫、胰岛功能衰竭、高血糖、急性并发症等过程。T2DM的发病则历经代谢综合征、胰岛素抵抗、胰岛功能障碍、胰岛功能衰竭、高血糖、急慢性并发症等过程。

杨涛教授团队依据糖尿病相关临床变量经过逐步回归统计分析，建立了包含初诊时年龄、体重指数（BMI）和C肽值[分别为基础C₀、餐后120 min的C₁₂₀和C肽曲线下面积（C_auc）]的T1DM临床诊断模型（CODE）：CODE-C₀、CODE-C₁₂₀和CODE-C_auc，从而为T1DM的初步诊断提供了一个相对具体量化的评价方法。该方法可在暂无高敏感性胰岛自身抗体检测结果时，较好地鉴别T1DM和T2DM（图2）^[2]。

图2. T1DM临床诊断模型：CODE指数

糖尿病分型鉴别诊断的重要指标包括：

• 胰岛自身抗体：胰岛自身抗体对T1DM诊断具有较高特异性，在临床诊断为T1DM的患者中筛查抗体阴性（Ab^-）的患者，可将范围缩小到20%左右。胰岛自身抗体包括抗人胰岛素抗体（IAA）、GADA、IA-2A、ZnT8A、甲状腺球蛋白抗体（TGA）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）、抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）及其他。
  
  
• 胰岛功能/胰岛素抵抗：保留一定的内源性胰岛素分泌能力被视为单基因糖尿病的筛选标准，不依赖胰岛功能的胰岛素抵抗评估有一定难度。
  
  

• 基因检测：单基因糖尿病一般为常染色体显性遗传，家族史是目前最重要的诊断线索。然而，一项针对Search for Diabetes in Youth队列中Ab^-病例的研究发现50%单基因糖尿病患者并没有家族史。

单基因糖尿病是胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变导致的一种特殊类型糖尿病，约占所有类型糖尿病的1%~5%。主要为新生儿糖尿病、青少年起病的成人型糖尿病（MODY），其中MODY3、MODY2和MODY1最常见，占所有单基因糖尿病的90%以上。

在T1D-GWAS研究中，将82例Ab^-患者予以全外显子测序，结果发现22.0%的患者为单基因糖尿病，包括MODY3、MODY12、MODY2、MODY5、MODY10，尤其发现了与Wolfram综合征相关的WFS1基因突变的单基因糖尿病。中国T1Dclin Ab^-的患者中约有5%因携带WFS1基因突变而无Wolfram综合征表型的糖尿病^[3]。

T1DM的预测

T1DM在不同国家不同种族发病率参差不齐，东亚及美洲印第安人发病率最低，芬兰发病率最高（>64.2/10万人年），中国人群T1DM年发病率为1.01/10万人年（0.18~1.84），可见亚洲人群T1DM患病率显著低于欧美人群。

T1DExchange研究是一项大规模注册调查研究，共纳入25 833例T1DM患者，旨在调查T1DM患者临床特征。结果发现，T1DM发病年龄从<1岁到93岁不等；随着年龄增高，符合T1DM诊断定义的患者比例越低，提示年龄增高，T1DM确诊难度增高^[4]。

在东亚地区开展的首个T1DM基因组关联研究，纳入临床诊断T1DM（1121例）、至少1种胰岛自身抗体阳性、放射免疫配体法胰岛自身抗体检测的患者。结果发现，GADA、ZnT8A、IA-2A阳性率分别为53.7%、40.7%和33.8%；3种抗体均阴性的患者占27.4%，这些病例被进一步纳入单基因糖尿病筛查。

中国T1D-GWAS首次报道了3个新的T1DM易感位点（BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275）（图3）。对比分析显示，高加索人群和中国人群易感位点存在显著异质性。具体来说，近一半高加索人群中报道的易感位点与中国人群T1DM无关联或者频率较低（MAF<0.05），这可能是中国T1DM发病率较低的原因^[5]。

图3. 中国T1D-GWAS首次报道了3个新的T1DM易感位点

总结

T1DM精准诊断与预测包括临床诊断、功能诊断、免疫诊断及基因诊断。但是，目前临床对于糖尿病的分型仍然存在很多疑惑和难点，需要不断提高对于糖尿病尤其是T1DM精准分型的认识，建立包括胰岛功能评估、糖尿病自身抗体检测等诊断方法和技术手段的标准流程和技术规范，进一步提升我国糖尿病的诊疗水平。

参考文献：

1. Redondo MJ, et al. Diabetologia. 2020; 63(10): 2040-2048.

2. 陈双, 等. 中华糖尿病杂志. 2016; 8(10): 598-602.

3. Li M, et al. Diabetes. 2020; 69(1): 121-126.

4. Beck RW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(12): 4383-4389.

5. Zhu M, et al. Diabetes Care. 2019; 42(8): 1414-1421.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）