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自身免疫性疾病的概述 自身免疫性疾病（AD）最初发现时被归为罕见病，但统计发现全世界患病人群占总人口数的3%～5%，远超过罕见病的发病比例。AD发病人数多且诊疗费用高，患者生活质量受影响大，而且疾病初期难以发现和预防、中后期难以根治。这些特征使AD在过去的时间里受到了研究人员的密切关注，针对AD的抗体药物和治疗手段的开发进展迅速，但一些难治性AD的治疗还有较大的发展空间，因此对AD发病因素和机制的探究仍有必要。 AD有两大类，一类是器官特异性AD，例如神经系统受累的重症肌无力（MG）、攻击肾小球足细胞的特发性膜性肾病（IMN）、攻击胰岛细胞的Ⅰ型糖尿病（T1D）等；另一类是涉及多个组织与器官，反映免疫网络失衡的系统性AD，如系统性红斑狼疮（SLE）等。另外，按照免疫反应的严重程度来划分，又可以将自身免疫分为生理性和病理性自身免疫。 生理性自身免疫现象在正常人体内也可见，例如人体血液中可以检测出类风湿因子（RF）等自身抗体，生理性自身免疫是暂时的且无临床症状的，这是一种重要的生理功能，其作用往往参与体内正常物质代谢，如大分子和细胞的降解。病理性自身免疫指随年龄的增长或遗传易感性和环境因素的影响，自身反应性淋巴细胞或自身抗体增多直至超过阈值，并开始攻击自身组织细胞，最终产生炎症的现象。尽管不同AD存在很多差异，但所有AD被认为都经历了启动、发展和解决三个连续的阶段。  1. AD的发病因素 可以确定的是，AD是由遗传易感性和环境触发因素共同引发的，处于疾病初始阶段的患者通常没有炎症等临床症状。全基因组关联性分析表明，AD的病理进程受到多方因素相互作用的影响，在此介绍环境和遗传两个较为主要的因素。 环境因素 常见的可能诱发自身免疫疾病的环境因素包括外源化合物（如香烟烟雾，激素、疫苗等药剂，胶原等植入物以及重金属等）、外源微生物（病毒等）以及紫外线，它们会导致分子模拟现象。外源化合物、微生物与细胞凋亡会产生的自身抗原，在抗原递呈细胞和表位扩散机制的作用下活化B细胞和（或）T细胞。此外，皮肤、呼吸道、消化道内存在的微生物群以及各种摄入的营养物质也会刺激活化B/T淋巴细胞，最终导致器官特性或系统性的AD。但很少有AD可以找到发病的明确因素，因此难以总结归纳出AD发病的一般化因素。 有研究显示香烟烟雾是诱发类风湿关节炎（RA）因素中较为重要的一类。香烟烟雾中含有的某些脂多糖可以刺激Toll样受体-4，引起固有免疫并加速RA的病理过程。国外还有相关研究指出，除了RA以外，其他的AD如SLE、干燥综合征（SS）等病理进程也受到香烟烟雾的影响。 表位扩散是近年AD研究中发现的一个重要生物学现象，指免疫系统错误地攻击体内一些组织细胞，这些细胞表面上带有之前未被要求摧毁的抗原。化学试剂和微生物感染可引起表位扩散并诱导自身免疫，其主要机制之一是分子模拟。分子模拟指当来源于化学试剂和微生物的外源抗原（肽或多糖等）与自身细胞“抗原表位”结构足够相似时，会引起易感个体自身反应性B/T细胞的大量激活，是目前被研究较多的一种造成表位扩散的机制。在外周神经受累的格林-巴利综合征（GBS）中，据报道空肠弯曲杆菌的膜多糖与在外周轴突髓鞘中发现的碳水化合物结构GM1具有同源性，使外周神经细胞遭受免疫系统的错误攻击。 除了分子模拟，其他可能引起表位扩散的机制还包括：旁观者激活（预先存在的自身反应性免疫细胞的激活）、病毒持久性激活（病毒抗原的持续存在可以激活免疫反应和表位扩散）等，这些均可诱导或调节微生物感染后造成的自身免疫。因为表位扩散普遍存在，探究触发它的因素和机制或许可以为开发新疗法提供思路。 遗传因素 表观遗传、单基因遗传及多基因遗传是诱发AD的三种遗传形式。首先以下列三种AD为例介绍表观遗传因素对AD的影响。研究者们通过对AD患者相关基因甲基化程度的研究，发现原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的CD40L启动子呈高甲基化；T1D患者的胰岛素相关基因甲基化程度较健康者更高而表达量降低；多发性硬化症（MS）患者的精氨酸脱氨酶以及一种磷酸酶基因甲基化程度较低，导致两种酶的表达量升高，最终导致MS的发生。由此可以看出表观遗传修饰与AD发生有较密切联系，表观遗传学或许是研究环境因素同各个遗传因素对AD影响的中间纽带，为开发新的医疗方法提供思路。 在单基因和多基因遗传AD中，前者较为罕见，现报道的单基因遗传AD有自身免疫性淋巴增生综合征及自身免疫性甲状旁腺功能低下等少数几种AD。然而在多数情况下，多数AD都是由数个基因交互作用导致的。例如特定的人类白细胞抗原（HLA）等位基因被认为与众多AD（如T1D、SLE、RA、银屑病等）有关联，具有特定HLA等位基因的个体（特别是在白人中）患AD的风险更高。除了HLA基因，还有其他数量众多的基因也与AD有关，造成了部分人群的遗传易感性，这提示多数AD是一类发病机制复杂、反映自身免疫网络失衡的系统性疾病。  2. AD的发病机理 AD患者在疾病启动阶段一般无明显症状，且致病因素繁杂，给AD的研究造成了较大的阻碍。而患者在疾病发展阶段则有较为明显的特征，如免疫细胞异常发育和功能紊乱、细胞因子大量产生，T细胞平衡破坏、免疫调节紊乱等，这些因素导致了持续性的炎症和组织损伤。 树突状细胞功能紊乱 树突状细胞（DC）通过将外来颗粒（抗原）呈递给具有免疫能力的T细胞进而引发免疫应答。DC可分为两类：一类是具有较强抗原呈递能力的常规DC（cDC），如髓样DC；另一类是浆细胞样DC（pDC），两种类型的DC都被证明与一些AD有关。稳定状态下的cDC通过诱导调节T细胞（Treg）的产生和效应T细胞（Teff）的无反应性参与并维持自身抗原的外周耐受，因此DC功能紊乱可能引发AD。 cDC在AD中显示出细胞因子分泌模式的改变，白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）等相关促炎细胞因子的大量产生，加上不适当的自身抗原呈递，导致自身反应性T细胞活化增加。pDC是一种生产干扰素（IFN）的细胞，它不仅可以诱导T细胞（如CD4+、CD8+、CD25+等）的分化，还可以通过IFN主导的途径刺激自身反应性浆细胞的生成并分泌自身抗体，例如在SLE病理中DC功能紊乱是疾病发展的重要因素。 细胞因子介导的AD 根据在病理过程中起主要作用的因子不同，可以将AD分为IFN主导型和炎症细胞因子主导型两种。以SLE的发病机理为例，SLE是一种典型的IFN主导型AD，其中pDC和Treg之间的反馈调节出现了异常。 正常情况下，自身反应性淋巴细胞可以产生自然的细胞凋亡；而感染病毒后，pDC会持续产生IFN，激活未成熟的树突状细胞（iDC）使其分化并呈递含有核酸的自身抗原并促使自身反应性淋巴细胞的扩增和分化。产生的自身反应性T细胞会导致组织损伤和细胞凋亡，自身反应性浆细胞分泌的自身抗体则与DNA结合成免疫复合物，激活pDC进一步产生IFN，形成持久的恶性循环。因此，可以针对干扰素等特定细胞因子开发治疗方法。 常见的炎症细胞因子主导型AD有RA、MS、T1D等，RA患者局部组织、关节液和外周血中的Th1、Th17等促症炎细胞及炎症细胞因子（如IL等）增加，并导致炎症细胞因子数量的提高及Treg数量下降，并且一定程度抑制Treg活性，上述过程是一个炎症细胞因子级联反应，自身免疫反应的不断放大促使炎症细胞因子主导型AD的发生。 细胞失衡与免疫调节紊乱 有研究报道，AD的发展也可能和Teff与Treg的比例失衡有关。Treg（如CD4+、CD25+）可以分泌转化生长因子（TGF）-β等细胞因子来抑制炎症，通过激活或抑制Ｔ细胞以维持对自身的耐受和调节免疫稳态的作用。一旦病理性自身免疫反应开始，组织中Teff的积累就会增加，伴随着Treg数量的相对下降或功能异常细胞的比例增加，造成免疫调节紊乱。此外，免疫细胞的功能障碍也能导致AD，例如银屑病患者体内Treg的数量虽然增加了，但这些Treg的功能发生了异常，产生了大量的IL-17，导致了更为严重的炎症反应。这表明攻击性和调节性的T细胞种群之间的失衡将不可避免地导致炎症和组织损伤的加剧。 不同辅助T细胞（Th）亚群数量失衡也是一些AD产生的关键因素。有研究指出一些RA病例的Th1应答性明显增强，且患处Th1数量显著高于Th2，分泌的IL-1、IFN-γ、TNF-α等细胞因子也占主导地位，具有杀伤细胞的作用。而Th2可以分泌IL-4、IL-10等细胞因子，其中IL-4通常具有炎症抑制作用，IL-10可以抑制一些促炎细胞的免疫功能。因此虽然Th1不是唯一诱发RA的Th细胞，但仍可以针对Th1与Th2及失衡过程中起作用的细胞因子来开发RA的诊断和治疗方法。  自身抗体概述 自身抗体（AAb）是指针对自身抗原并能与之结合的抗体，它由自身反应性淋巴细胞分泌，它们的产生可能受到遗传倾向、环境因素等的影响。一些AAb（如抗核抗体和RF）可存在于正常人体内，且数量随着年龄的增长而增加。但除非有遗传倾向和环境因素破坏免疫系统的平衡，否则它们将对机体无害。AAb可以作为区分正常组织与肿瘤组织的特征分子，也能够维持人体免疫平衡，诱导衰老细胞和不正常分化的功能失调细胞的清除。此外，自身抗体的异常产生也可能诱导炎症，加速AD的病理进程。 AAb在AD的检测和治疗中都有重要的临床应用价值。研究者综合了2011年美国血液学会（ASH）ITP诊断指南和2012年国际血栓形成和止血协会（ISTH）的血小板自身抗体（主要为IgG、IgA及IgM）检测建议发现，AAb对ITP的诊断的敏感性和特异性达到了90％和78％。在人们的不懈努力下，目前已有许多旨在阐明AAb的产生、发展和功能以及它们对应的自身抗原的报道。然而这些自身抗体的报道在文献中是随机分散的，很少见系统的归纳和分类，给文献查阅造成一定难度。本节将对各种AD的AAb进行归纳和介绍，并举例说明AAb在AD的发病机理和治疗中扮演的角色。 1. 各种AD主要自身抗体和类型 研究表明多数AD存在具有高度敏感性与特异性的AAb，其水平与AD的严重程度有关，因此检测AAb对于各种AD的诊断有临床价值。RA是一种常见的高发病率、高致残性的系统性AD，主要存在的AAb有类风湿因子（RhF，主要为IgM，小部分为IgG、IgA、IgD和IgE）、抗环瓜氨酸多肽抗体、抗RA33抗体（IgG）、抗核周因子抗体（主要为IgG，小部分为IgM和IgA）、抗角蛋白抗体（IgG和IgM）、抗中性粒细胞胞浆抗体（IgG和IgA）等。 SLE是一种典型的多发于年轻女性的AD，以存在高水平的核内抗原（如DNA、RNA、蛋白质）的AAb（如抗核抗体）为特征，根据针对分子的不同，可分为抗dsDNA抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体等。抗核抗体主要存在类型是IgG，也有部分IgM、IgA，以及极少数的IgD、IgE。其他AAb有抗Sm抗体（IgG）、抗磷脂抗体（主要为IgG、IgM、少量IgA）、抗平滑肌抗体与抗神经元核抗体（IgG、IgM）、抗血管内皮细胞抗体（IgG、IgA）以及抗红细胞抗体（IgG）。 其他AD存在的主要自身抗体和类型见表1。几乎所有AD都存在IgG类的自身抗体，临床上存在一类被命名为IgG4相关性疾病的AD，具有广谱性。可以认为IgG和IgM是各种AD中占多数的AAb类型，其余部分为IgA型，只有极少数的自身抗体为IgD和IgE型（见表1）。  2. AAb介导的AD发病机理 在AD炎症环境形成过程中，AAb与其他可加剧炎症的介质一同介导了炎症反应的恶性循环。例如在SLE的发病过程中，自身反应性浆细胞分泌的AAb可与DNA形成免疫复合物（见图1），激活pDC产生更多的干扰素，最终促进更多自身反应性浆细胞的扩增。 图1 自身抗体参与的SLE发病机理 除了参与放大炎症反应外，AAb（如RF等）与其他物质形成的免疫复合物还可以沉积在滑液中引发疾病（如RA、MC）。在丙型肝炎病毒感染期间，HCV包膜糖蛋白E2能与BCR共受体CD81结合，启动B细胞活化。激活的B细胞经历体细胞超突变（SHM），通过偶然因素或分子模拟机制产生了RF+B细胞。 RF+B细胞可与E2结构交叉反应，也可以结合HCV-IgG复合物，进一步激活SHM。逃避免疫耐受机制而未被删除的RF+B细胞则进行克隆扩增。最后一些免疫细胞（如浆母细胞、记忆B细胞）活化分泌高水平的冷球蛋白，在外周形成多克隆IgG免疫复合物，造成MC。 AD发病机制十分复杂，最直接的原因是人体的免疫耐受被破坏及AAb的大量产生，而间接原因则是环境、表观遗传以及遗传因素的综合影响。自身反应性淋巴细胞的异常活化、IFN和炎症细胞因子在病理演化过程中发挥作用，形成了失衡且复杂的自身免疫反应。因此，对AD发病机理的研究应不局限于某一种特定的细胞或细胞因子，而是要综合探究不同免疫细胞、细胞因子在AD不同阶段的相互作用，以全局的、系统性的眼光来看待AD的发病原因和机理。 文章来源：免E学苑 - 参考文献 - - 文献来源 - 钱嘉航,任军,贾凌云,姬芳玲.自身免疫性疾病与自身抗体概述[J/OL].中国免疫学杂志:1-13[2022-01-14]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/22.1126.R.20211129.1556.008.html. |
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