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深圳青澜生物技术有限公司（以下简称“青澜生物”或“青澜”）自成立以来，一直致力推进微针技术的产业化。该公司在成立之初，因为率先解决了微针产品的关键产业化问题，从而成为国内医美微针领域一颗冉冉升起的新星，深受资本市场关注。但即使在医美微针领域发展地相当不错，青澜生物创始人兼CEO江林博士却始终认为，微针作为一种透皮给药技术，用于药物研发方能体现它的真正价值。 2021年初，青澜生物与国内一家研发DNA疫苗的Biotech建立了战略合作关系，随着双方合作的不断加深，以及公司与其他众多药企开展的陆续合作，青澜完成了从医美微针研发企业到微针药物研发企业的战略转型，开始专注于可溶性微针透皮给药技术的研发产业化，致力为广大药企提供CRO/CDMO服务。 目前，青澜生物已经陆续与国内多家药企开展了微针药物研发的深度合作，并建立了微针研发生产工厂，可充分满足无菌级药品微针生产的重现、稳定、自动化以及洁净度要求，技术步伐行业领先。 基于微针药物研发上的成绩，青澜获得战略合作方及优质资本的多方青睐，2年内完成2轮融资，但秘而不宣。这使我们感到好奇，过去2年时间，青澜究竟在微针药物研发方面具体做了哪些工作，又取得了怎样的实质性进展？在医美微针产品发展不错的情况下，公司为何“棋走险招”、转将大部分资源放在难度更大的微针药物研发上？ 因此，动脉网与江林博士进行了一场深度对话： （为方便读者阅读，动脉网对本次的部分对话进行了不改变原意的编辑：） 江林博士：青澜生物在2020年7月成立后，在当年年底建设有单线月产能超过480万片的微针贴片生产线，与很多医美行业客户启动了合作关系，我们甚至建立了医美产品销售团队。在2021年初，我们接触到了首个生物制药客户，这是一家做DNA疫苗的创新药公司。DNA疫苗的研究难度极大，其递送技术要求在某些方面比mRNA还要难，且没有众多技术成熟的公司，能够一起面对和沉淀一些技术问题的解决方案。我们与客户在2021年正月里就展开合作，到四月中旬取得首轮不错的递送结果。这是青澜生物的微针药物研发领域的初次尝试，这个结果的取得对青澜的发展方向产生了巨大影响。 在实验结果数据面前，客户也看到了微针技术的巨大应用前景，并作出决定投资了青澜生物，在3个月内完成了尽调和交割。国内外所有微针企业的创立，终极目标都是为了向药物研发进军，只是在技术还不成熟的时候，将微针在医美方面的应用作为过渡。青澜生物小试牛刀即取得不俗成绩，我们在2021年下半年开始，将企业的技术和经营方向修正为微针技术在药物研发领域的应用，企业的团队配置、仪器装备、法规体系等全方位向药物研发转移。 动脉网：从去年年初到现在，听说青澜在微针药物研发方面做了许多有实质性进展的工作。能否跟我们简单分享一下？ 江林博士：从去年年初到现在近2年了，我们用2年时间服务了第一个客户。做创新药非常难，用微针做创新药更难。法规定义的药学研究，要用传统剂型之外的微针递送方式来实现，如何让微针技术满足药学研究的要求？这是一项非常复杂的系统工程，它涉及工艺、设备、材料、处方、法规、审评实践，很难有一家BIOTECH在没有药机厂的配合下，独自完成这一系列的跨专业创新，这也是微针概念提出几十年了，还没有一个可溶解微针的商业化批文出现的原因。 去年一年，我们与客户实现了免疫原性确认，贴敷时间优化，帮助DNA疫苗实现无电转下的体内转染，降低了剂量。今年正月以来青澜自有车间完成了B+A改造升级，在国内首次实现了无菌微针疫苗的量产。目前青澜已经完全在法规的定义下，拉通了微针药物药学研究的所有环节；我们完全自主知识产权的开发了微针工艺的所有设备，今年一年青澜申请了15件专利，其中80%以上均为发明专利。我们不是简单的在实验室为客户做做微针研发，我们所有样品均出自青澜的药物研发工厂。用量产工厂直接进行样品制备，所摸索的工艺参与将直接用于药物申报注册。 除了疫苗，青澜规划今后所有的微针药物均按无菌注射剂的级别进行申报注册。我们目前可以为客户提供全套的微针临床前研究CRO服务，我们已经具备为客户提供临床二期（含）之前所有研发微针样品服务。临床三期和商业化工厂预计在2023年在深圳建成，其中所有微针工艺类设备均为自主研发，设备的3Q文件和验证方案均由青澜团队自行完成，这需要非常庞大的工程化创新才可以解决，我相信我上述的表述，真正做药的人都听得懂其中的难度和工作量。目前我们的质量体系支持CP\EP\USP的药物申报注册要求。以上就是我们近两年所取得的微针产业化成果。 动脉网：对于微针领域来讲，这的确是令人激动的工作进展。既然可溶解微针是一种新的剂型，是平台型技术，那除了DNA疫苗之外，青澜的可溶解微针还成功地应用在哪些其他类别的药物？能否讲讲这部分研究的更详细情况？ 江林博士：青澜自从21年4月中旬在动脉网未来医疗100强论坛活动以来到现在，有20个月没有宣传了。这期间我们实现了两轮融资，也未进行宣传。微针技术用于做药，本身充满了新闻性，这个技术应用于医药研发是非常严肃的事情，这与做医美的经营风格完全不同。这20个月我们做的战战兢兢，因为我们挑战的是一种颠覆性的药物递送方式，我们始终怀着十分谦卑的态度开展研发实验。 尽管我们一直关起门潜心做研究和产业化，我们与客户的合作还是小范围里传到了行业里。当然也有很多企业的药物类型迫切的需要微针技术而主动联系到我们。从21年8月到现在，在青澜没有任何BD人员的情况下，累计有超过25家各类型药企找到青澜生物寻求微针技术合作，可见微针技术还是被广泛需求的。这些企业中有创新药，有仿制药，有生物药，有化药，客户基本也都是上市公司或者已经申报了IPO的企业。 这些药物种类跨度非常大，即使微针技术是一个平台技术，我们也没有勇气一下挑战这么多的药物类型。根据找过来的药物类型以及我们的技术积累，同时也考虑业务层面，我们选择了2个抗体药物，一个多肽药物，作为我们在DNA疫苗之外的药物类型探索做成微针剂型的可行性。这些药物基本为创新药，或者刚商业化上市不足一年的API。 也许大家会问，微针技术是非常新颖且不算成熟，创新药本身又非常难，两个非常新的技术融合在一起，那难度不就更大了吗？为什么选择这么难的方向作为技术突围方向？这里我们不做过多阐述，我们可以说结论：这恰恰是微针技术最可能接近成功的突围方式，有兴趣的读者朋友我们可以单独深入探讨，时间会证明一切。 我们在首个项目的CMC研究完全拉通的情况下，于今年9月底启动了三个新药物项目研究。目前多肽药物微针贴片，我们与客户一起已经取得了非常好的药效学曲线。青澜的微针技术的特点是数据一致性好，我们多肽微针的药效学曲线与注射剂型相比，无统计学差异，这是客户最满意的地方。国内外做过微针研究的科研单位都知道，可溶解微针技术难就难在数据的一致性。把几片做出药效很容易，难的是这100片微针的药效学曲线或者药代曲线要具有一致性，这才是可以被客户接受为可靠的药物递送方式的关键点。微针药物研发数据的一致性好，才可以整理为申报注册材料，数据一致性好，项目才可以纵向推进。另外，我们的抗体药物也取得了非常好的与注射剂相近的PK曲线，客户非常震惊我们首次的制剂样品就可以获得较好的药代结果。 在青澜生物完成首轮融资之前，我们也接待过较多的投资机构。大家的问题都集中在微针的过程和工艺，企图让微针企业论证自己拟采用的工艺多么合理，来判断该企业微针技术是否能成功产业化。这种方法不可取，据我了解目前国内几家微针技术企业技术千差万别，非常基础的东西还未达成共识。我们建议，微针技术的评判看结果就够了，不要看过程，很多过程工艺也是一些微针技术企业自己想像出来的，不一定稳定可靠，不一定能通过药物审评的挑战。关注过程，最终还是想论证结果的确定性，这是机构应对PPT融资项目的典型套路。为什么不跟微针企业要结果呢，眼睛可以看得到的结果，就不用论证了。一个技术提出都几十年了，这时候还不能产业化，更待何时呢？这就好比去西天取经，你在长安号召别人跟你一起同行取经，你还未离开长安，说你如何打败一路可能遇到的妖精。而如果你可以用实践告诉被邀请的人，你在西域、阿富汗和印度遇到了哪些妖精，是如何打败他们的，你能非常具体的描述那边的风土人情，你准备再带别人去一次。这两种场景我们在和药企沟通的时候，感受特别深。 找到我们合作的药企分两类，一类是在行业里听说了我们的研究结果，直奔青澜而来，这一类占大多数，今后的成交率会比较高。还有一类是把我们的同行全部BD一遍，然后集中精力跟青澜沟通。我们目前选择的客户群体都拥有创新能力极强的团队，拥有丰富的创新药研发和注册经验。法规要求的药学研究的底层逻辑是一样的，客户虽然不懂微针技术，但是他们懂药物研发的深层次逻辑和流程。当我们完全用做药的语言在和客户对话的时候，就非常容易与客户产生技术共振。 青澜生物目前是国内唯一一家靠药物研发生存的可溶解微针技术公司，我们本着十分严谨和认真的态度为药企提供CRO和CDMO服务。前期我们业务重心是创新药客户，可溶解微针技术将带给药物颠覆性的临床优势。现在我们已经掌握了基因药物、抗体药物、多肽药物的微针递送技术，这也让我们看到微针技术非常广阔的应用前景。 动脉网：您认为可溶解微针技术具有那些临床优势？其中最关键的是哪几点？ 江林博士：这是一个比较大的问题。我们这几年搞下来，在面对一些专业人士的时候，大家都会提一些非常初始的且难以回答的问题。诸如你们的微针是什么材料做的？你们的微针贴在身体的什么位置？你们的微针高度是多少？很多问题让我们哭笑不得。但是这些情况也完全可以理解，确实当前阶段无论是论文里，还是网络上的公知信息，可溶解微针常识内容实在太少了。可溶解微针是一个剂型技术，它是与片剂、胶囊、注射剂并列的技术概念。在什么药物API都不指定的情况下，如果我问你药片是什么材料做的，药片打算做多大，一次吃几片。这些问题都无法回答。既然是一种制剂，那肯定是要先指定API是什么，才决定辅料是什么。不同的API辅料处方肯定不同。微针也是同样的道理，微针也有微针制剂学，只是现在还没有纳入教科书。我还没有选定API，我要微针高度干什么，这就好比我还让知道做什么片剂的时候，你非要指定药片的尺寸一样。微针的高度也是微针制剂学里需要优化的一项指标而已，要根据API的递送要求做制剂学上优化。这些都是我们在微针研究过程中遇到的小插曲。 可溶解微针的临床优势这个问题，也是一个不好一概而论来回答的问题。我们横向做的药物越多，我们回答类似问题就越谨慎。没有做过的药物我们现在不敢下通用性的结论，我们只能针对我们做过的药物类型讲述可溶解微针的临床优势，这样才算是严谨的科学态度。 DNA疫苗与mRNA疫苗，最终起作用都是通过mRNA翻译成蛋白起到抗原的作用，可谓是是殊途同归。DNA疫苗要穿过细胞膜，并进入细胞核，在细胞核内转录为mRNA，再回到细胞质的细胞器里翻译为蛋白抗原。由此可见DNA需要走更长的细胞内途径，才可以实现蛋白质翻译。因为路径长损耗大，通常要达到相同的抗体滴度，DNA疫苗的剂量要比mRNA疫苗大。很多DNA疫苗因为不使用LNP包裹，在注射后，选择使用物理的电转仪(EP)实现递送，作为预防性疫苗，依从度不佳。 青澜生物的微针技术能够帮助客户实现免注射免电转，像创可贴一样贴敷即实现疫苗的接种，极大地提升接种者的依从度。最近有数据表明，微针还可以降低抗原使用的剂量，客户与我们已经将相关结果撰写成科研论文，近期将发表。微针疫苗的临床应用优势非常大，将彻底改变疫苗领域。尤其是，微针技术对DNA疫苗技术起到了扬长避短的作用，发挥了后者的各项优势，并降低剂量、极大提高其依从性。 青澜生物的微针技术能够帮助客户实现免注射免电转，像创可贴一样贴敷即实现疫苗的接种，极大地提升接种者的依从度。最近有数据表明，微针还可以降低抗原使用的剂量，客户与我们已经将相关结果撰写成科研论文，近期将发表。微针疫苗的临床应用优势非常大，将彻底改变疫苗领域。尤其是，微针技术对DNA疫苗技术起到了扬长避短的作用，发挥了后者的各项优势，并降低剂量、极大提高其依从性。 目前其他药物客户，可以说是把临床优势作为出发点找我们合作微针技术。目前批准的抗肿瘤抗体药物，所批准的适应症都几乎是癌症患者最后的希望了。所延长的有限的生命，病人希望是在家里有质量的度过，而非在医院里最终去世。抗体药物当前内卷也相当严重，已经商业化的和正在研发进程中的非常多，差异化开发也是抗体药物的开发方向。抗肿瘤抗体药物从静脉注射往皮下注射发展，是这两年非常重要的技术趋势，目的就是减少病人住院，提升患者的生命质量。而微针的皮内注射是比皮下更优化的给药方式，患者甚至可以在家里自服务。由于微针技术的稀缺性，它已经成为抗体抗肿瘤药物差异化开发的重要选择。 不过可溶解微针技术用于抗体药的递送，技术难度也是非常大的。抗体药的剂量都在几百毫克每针，而在最新的微针综述文献里，可溶解微针技术已经被深深的打上了剂量上不去的烙印。青澜生物采用专利技术，突破了文献对可溶解微针技术的定义，成功开发出了大剂量抗体药物的微针贴片。不解决抗体药的微针剂量绝对值问题，就无法接抗体药企业的研发订单，这也是结果导向的。所以可溶解微针的成功商业化，不仅要解决产业化工程化问题，还要解决论文里尚未解决的学术问题，你要像推土机一样前进，才能在微针技术的海洋里找到快乐，否则研发人员找到的只能是无尽的痛苦。目前与青澜洽谈合作的三家抗体药企业都是已经成功IPO的药企。 多肽药物一般采用注射剂，给药频率高。现在多肽药物往复杂注射剂尤其是注射微球发展也是一个趋势，目的还是为了提升多肽药物的半衰期和降低用药频率，提升患者依从度。可溶解微针用于多肽药物，不打针不吃药，创可贴般的体验即实现了给药，依从度的提升幅度是最大的，比一个月一次的注射微球的依从度还要高。另外，为了提升多肽药物在体内的半衰期，现在多对多肽进行合成修饰，或者改变氨基酸个别位点，经过合成修饰必定会提高多肽药物的成本，这都会提升多肽药物患者的经济负担。可溶解微针贴片的依从度高，可以接受每日给药，因为没有注射器，患者用药成本大幅降低，将也会成为一大临床优势。 其他药物类型我们还在尝试中，我们相信不同药物做成微针贴片，总是优点多缺点少。这是一个非常迷人的颠覆性技术，我们正陶醉于其中。 动脉网：这些项目在行进的过程中有没有遇到一些比较大的困难？ 江林博士：难度是非常大的。这就好比100年前做注射剂，洗烘罐扎灯检这一套工艺设备都没有，那注射剂还怎么做，法规监管要求又高；另外成品和半成品的检验指标和方法都没有，所有工艺设备都需要自己开发，所有的研发方法和指标要你自己来确定，没有任何参考。可溶解微针技术需要一家企业从头到尾完成所有的工作，所有东西不求任何人，如果能做到这样，你才可以成功。所以青澜生物的微针技术不存在卡脖子的问题，我们不但不求于任何国外企业，我们任何环节也不受制于国内企业。所以开展微针技术的研发，是一件非常孤独的事情，你必须耐得住寂寞。遇到问题问天问地都没用，取得突破你没有人可以分享。我们经常跟客户分享我们是如何解决一个关键技术问题的，而客户根本不关心过程，客户只关心结果。 可能光这样说，大家还是不知道微针技术的研发会遇到什么技术问题。我们可以以点带面，通过一个环节的描述，让大家知道微针技术的开发难度。前面提到我们是按无菌注射剂的标准来进行可溶解微针的研发注册，在我们的CMC研究中，遇到了微针成品如何进行全检的问题。注射剂都有非常成熟的全检手段，由灯检机来完成。灯检的工艺和设备都是成熟的，国产的楚天和东富龙目前做的也非常不错了，你做注射剂的CMC，不用去自己开发灯检机。那微针走到这一步了怎么办？在微针已经生产出来以后，全检怎么办？你申报一个人工全检的工艺方案？会不会受到监管的挑战？早期的注射剂也是可以人工全检的，随着行业的技术进步，现在注射剂的人工灯检已经不被法规认可。微针的技术指标与安瓿瓶、西林瓶的液体完全不同，不良的分类也不同，这就要前面提到的工作思路，要上升到灯检这一步的更底层的逻辑，工作才可以继续。我们认为不论什么产品的灯检，底层的逻辑是先把产品拍清楚，再根据产品的特性自己提出检验指标，再通过研发确定这些指标的范围，这样的逻辑才可以被CDE接受。青澜生物自主开发的微针贴片的灯检机的工艺和设备已经申请为专利。上面只是局部举例来说明微针技术开发的难度，做过药的应该明白其中到底有多难。 动脉网：目前青澜与药企客户的合作模式是什么样的？在与客户合作的过程中，有哪些让您印象深刻的瞬间？ 江林博士：客户找到我们以后，我们会重点与客户沟通具体想做API的信息，因为我们要做成微针制剂，了解API的理化性质对微针制剂至关重要。我们现在已经具备一定的微针制剂开发经验，我们基本上可以通过与客户的首次线上会议，就大致可以确认客户的API是否在当前阶段适合开发为微针剂型。当然在这个过程中，客户也会提很多关于微针技术的问题。对于这些问题我们多处于礼貌耐心的去回答，这些问题回答与不回答完全不影响我们制作微针，我们认为这些回答只是回应了客户的好奇心，对于制作微针是远远不够的，客户当前阶段能问到的问题大多非常初级。 我们确认这个API适合开发为微针剂型后，可以确保在一个月内在客户处启动动物实验。这一个月内我们会同步与客户沟通确定动物模型的建立，动物实验方案的确定，初次微针剂量的确定。在一个月后在客户处开展动物实验时，我们的客户往往还没有缓过神来，客户都觉得进展太快了，一个听起来特别玄幻的技术要付诸实施了。当然无论我们多快，也会遇到质疑。在某个客户处，动物实验工程师经验丰富，但是从来没有做过微针动物实验，听说了微针的原理以后，特别觉得不可思议。我们培训其贴敷操作手法，该工程师也没有积极性并且不愿意学习操作，完全把自己当看客。当第二天看到微针组的药效学数据与注射对照组无统计学差异时，该工程师惊呆了，随即态度也发生了180度转变，非常积极的参与剩余的微针实验。 因为我们的客户基本都是创新药生物药客户，我们初期选择的客户又都是相应赛道的知名公司，其技术实力都非常强。这些创新药企都建立非常完善的保密体系，在与我们合作开发微针制剂的过程中，往往需要客户分享其API的分析方法，我们需要在这个方法基础上开发微针制剂的分析方法。客户在已经与我们签署保密协议后，初期在分享这些资料的时候往往扭扭捏捏，答应了分享的技术资料在实际执行时并不是十分乐意。这种心态我们也完全理解，在还不确定我们的微针技术是否能成功时，他们不愿意自己辛苦得来的创新药的研发资料外泄。但是当微针的药效学或者药代数据出来后，客户看到结果不错且数据一致性好，在分享技术资料上就变得非常积极非常配合了。我们曾经为客户“盲研”，就是我们只知道API的类型，客户不提供任何书面理化资料，我们只能根据以往的经验进行微针制剂处方的调配。顺便提一下，现在青澜的微针制剂处方都是我本人在亲自调配。微针技术的推广非常难，沟通多了我们也非常熟悉药企的心理动态。微针技术的业务拓展不需要专业的BD，这完全是一个技术驱动，甚至说数据结果驱动的业务，用数据打动客户下单。 我们现在与客户的业务模式是CRO和CDMO，有的客户先签订一个临床前的药学的CRO合同，也有的客户直接签署从IND申报到商业化的全套CDMO合同。青澜不打算自行申报注册微针药物，我们的目标是快速推广可溶解微针技术，所以我们确定企业的商业模式为服务于其他药企，我们提供全套微针技术的解决方案。 动脉网：青澜下一步的发展计划是什么？ *封面图片来源：123rf
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