作者首次将氮杂环卡宾与非手性恶唑啉钯环结构组合在一起，设计了一系列氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物。以2-氯噻唑，3-氨基吡啶为模板底物，考察了催化剂结构与催化活性之间的关系，研究发现：氮杂环卡宾可以有效地稳定原位产生的活性钯物种，而通过噁唑啉环钯骨架的修饰改变，可以选择性的调控预催化剂的活性。结合所有条件筛选结果，确定苊并咪唑氮杂环卡宾噁唑啉环钯C1为最优催化剂。
随后，作者首先对五元杂环芳基氯化物与各种杂环胺的反应进行了研究（图2），含有单个杂原子胺都可以和2-氯苯并噁唑发生反应，以优异的产率得到胺化产物（3b-3h，80-90%），对含两个杂原子的胺也能够与以中等至优异的产率得到目标产物（3i-3n，61-93%）。对杂仲芳基胺以及活性较低的胺以较好的产率得到产物（3o-3t，62-90%）。在最优反应条件下，各种五元杂芳基氯化物能够顺利发生偶联反应，得到相应的胺化产物（3u−3w，75-94%）。此外，催化剂可以促进2-氯苯并恶唑与1-甲基高哌嗪的偶联反应，以优异的产率得到5-HT3受体拮抗剂的衍生物（3x，90%）。
图2. 催化剂对五元杂环氯化物底物的反应研究（图片来源：Org. Lett.）
作者进一步研究了催化剂对六元杂环芳基氯化物的反应活性（图3.)。反应温度对反应有着一定的影响：升高温度至100 °C，催化剂C1高效地催化3-氯吡啶与5-氨基-1-甲基1H-吡唑的偶联反应，以95%的产率得到产物5a。在此基础上，各种六元杂芳基氯化物都可以与杂化芳基胺5-氨基-1-甲基1H-吡唑发生有效的偶联反应，以较好的产率得到了目标产物（5a-5n，51-99%），同时反应催化体系能够忍受不同的六元或五元杂环芳基胺（5o-5w，53-99%）。除此以外，含有第二个杂原子如O、S或N的脂肪族伯胺和仲胺也表现出了良好的反应结果（5v-6c，53-97%），显示出了催化体系具有广泛的底物基团容忍性。
图3. 催化剂对六元杂环氯化物的反应研究（图片来源：Org. Lett.）
在底物研究的基础上，作者将研发的催化剂应用于一些药物分子或中间体的合成中（图4）。研究发现：在最优的反应条件下，经过一步偶联反应，即可以较高的产率得到吡哌地尔、嘧菌环胺、V600EBRAF抑制剂、曲吡那敏、517-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、布瑞哌唑和索尼德吉等药物分子或重要中间体。基于控制实验的结果，作者还对反应机理进行了研究，进一步证明了噁唑啉环钯骨架对催化剂活性调控的重要性。
图4. 催化剂在药物分子合成中的应用（图片来源：Org. Lett.）
综上所述，作者设计了一种新型的氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物，并应用于Pd催化的五元、六元杂环芳基氯化物与杂环胺的胺化反应中，并取得优秀的产率和底物适用性；进一步发展了一些重要商业化药物分子的新合成方法。该工作对氮杂环卡宾钯预催化剂的设计和合成提供了一种新思路。南京林业大学研究生范若骞为本文的第一作者。该工作得到国家自然科学基金（22101133）、江苏省自然科学基金会（BK20200768）和南京林业大学的资助。 
