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维生素 B2 可促进发育和细胞再生，有利于增进视力，减轻眼睛疲劳
“氧化”一词在历史上一直沿用，起源于 18 世纪后期的实验。氧化还原反应不是 NAD+ 和 NADH 独有的，更不是人体独有的。事实上，它们可以涵盖从铁生锈到矿物质形成的一切事物。
在 NAD+ 的背景下，氧化还原反应是细胞能量产生的关键组成部分。当 NAD+ 转化为 NADH 时，它会获得两件事：首先是一个带电的氢分子 (H+)，其次是两个电子。由于电子带负电，带正电的 NAD+ 和 H+ 结合两个电子，有效地相互抵消并中和生成的 NADH 分子。这就是 NADH 旁边没有“+”号的原因。分子的电荷表明它如何与其他分子相互作用。例如，NADH 不能做 NAD+ 做的事情，反之亦然。 所以 NAD+ 和 NADH 几乎是一回事（有一些细微差别），就像同一枚硬币的两面。然而，NAD+ 与 NADH 的数量并不相等。科学家们尚未确定最佳比例是多少，更不用说当它受到干扰时会产生什么后果。随着近年来 NAD+ 成为科学界关注的焦点，这一点变得越来越重要。
该图是与 NAD 代谢相关网络的综合视图，包括合成（从头合成、Preiss-Handler 和补救途径）、降解、排泄和修复途径。显示了 NAD、NMN 和 NR 的结构（右上）。显示了 S-NADHX 的结构（修复途径，绿色），突出显示了位于烟碱环第 6 位的羟基。在 R 构型中，烟环的羟基位于 2 位（未显示）。S-和 R-NAD(P)HX 的环状形式（未显示）也是有毒代谢物。2-PY, N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide; 4PY，N-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺；ACMS，2-氨基-3-羧基粘康酸半醛；AFMID，芳基甲酰胺酶；AOX，醛氧化酶; ARTs，ADP-核糖基转移酶；CYP2E1，细胞色素 P450 2E1；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶；HAAO，3-羟基邻氨基苯甲酸 3,4-双加氧酶；IDO，吲哚胺 2,3-双加氧酶；KMO，犬尿氨酸 3-单加氧酶；KYNU，犬尿氨酸酶；M-NAM，甲基烟酰胺；NA, 烟酸; NaAD，烟酸腺嘌呤二核苷酸；NAD，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAM，烟酰胺；NaMN，烟酸单核苷酸；NAMPT，烟酰胺 磷酸核糖转移酶；NaPRT1，烟酸磷酸核糖基转移酶 1；NAXD、NAD(P)HX脱水酶；NAXE，NAD(P)H-水合物差向异构酶; NMN，烟酰胺单核苷酸；NMNAT1，烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷酸转移酶 1；NNMT，烟酰胺N-甲基转移酶；NR，烟酰胺核苷；PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶；PRPP，磷酸核糖焦磷酸；QPRT , 喹啉酸磷酸核糖转移酶; SARM1，不育的 alpha 和含有 TIR 基序的蛋白质 1；TPO，色氨酸 2,3-双加氧酶。 越来越多的临床前研究表明，NAD水平在生理状态下下降，会导致或者标志衰老、早衰状态和涉及多器官系统（包括骨骼肌、心脏、肾脏、中枢神经系统、听力和视觉）的病理状况（ Abdellatif 等人） ., 2021 年；Elhassan 等人，2019 年；Katsyuba 等人，2020 年；Ralto 等人，2020 年）。
但是，与依赖啮齿动物和体外细胞培养，对 NAD 替代疗法对人类的应用存在重大怀疑。事实上，多项关于 NAD 前体烟酰胺 核苷(NR) 的研究未能证明对肥胖和老年人的临床、结构或功能影响（Dollerup 等人，2018 年、 2019 年、 2020 年； Martens 等人，2018 年）。 另一方面，使用更简单形式的维生素 B3 （如烟酸）的关键研究或烟酰胺已显示出有趣的积极结果。然而，即使是这些积极的研究，在将 NAD 促进疗法转化为人类条件之前，仍需要通过大型双盲随机研究进行验证。 Pirinen 等人于 2020 年发表在Cell Metabolism上的第一项研究评估了 5 名患有进行性眼外肌麻痹(PEO) 的成年患者，这是一种由线粒体 DNA (mtDNA) 缺失引起的线粒体肌病( Pirinen 等人，2020 年)。作者描述说，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，PEO 患者骨骼肌和血液中的 NAD 水平较低（Pirinen 等人，2020 年）。 尽管在 PEO 患者中观察到的 NAD+ 下降的具体机制尚未得到很好的证据链，但它可能至少部分是由分解代谢增加介导通过 PARP 处理 NAD的，如之前在其他早衰样或线粒体肌病动物模型中所述（Bolderson 等人，2019 年；Khan 等人，2014 年）。NAD水解产物（即烟酰胺和 ADPR）在这些患者中含量较高这一事实支持了这一点（ Pirinen 等人，2020 年）。 维生素 B3 可以多种形式存在，包括烟酸、烟酰胺、NR 和烟酰胺单核苷酸 (NMN)，所有这些都能够支持体内NAD 的合成（Elhassan 等人，2019 年；Lautrup 等人， 2019 年；雷米等人，2020 年）。然而，尚不清楚是否有任何 NAD 增强策略优于其他策略，或者是否认存在可从不同 NAD 前体中受益的特定疾病。 用维生素 B3 烟酸（烟酸）治疗这些患者 12 个月，增加了 PEO 患者的骨骼肌和血液 NAD 水平（Pirinen 等人，2020 年）。重要的是，在他们的次要结果中，作者观察到维生素B3烟酸治疗对 PEO 几个患者的有显着影响，包括肌肉力量和线粒体生成的显着增加。 然而，许多重要问题才刚刚开始得到解决，例如不同拓扑形式的 NADase（如 CD38 和 SARM1）对 NAD 降解过程的贡献，以及 NAD 及其前体如何转运至细胞。此外，新出现的数据表明，NAD 代谢的一个重要但在很大程度上被忽视的方面是有毒 NAD 代谢物的产生和修复，例如 NAD(P)HX。 补充NAD+ 可以清除 SARM1杀手蛋白 SARM1（SterilealphaandToll/interleukin-1receptormotif-containingprotein1）蛋白，是一种影响神经轴性突变的蛋白。病理性轴突退行（Pathological axonal degeneration）是神经系统疾病中常见的一种病理变化，表现为轴突肿胀、碎裂和萎缩等。 而Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域是Toll样受体（TLRs）及其适配器的标志性信号结构域，作为先天免疫信号蛋白复合物组装的支架。在对轴突变性的研究中，令人惊讶地发现，SARM1（包含1的无菌阿尔法和TIR基序）的TIR结构域具有酶活性。 在轴突损伤时，SARM1 TIR结构域切割烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），破坏（消耗）这一必要的代谢辅助因子，从而触发轴突破坏引发阿尔兹海默症、帕金森症等中枢神经系统疾病，以及化疗和糖尿病引起的外周神经损伤等。 2020年10月14日，北京大学生命科学学院张哲和杨竞课题组合作在Nature杂志上发表了题为“The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative Sarm1”的文章，揭示了NAD+介导的SARM1蛋白的活性调节机制。 该文章首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了SARM1全长蛋白分辨率为2.6 的结构。结构显示，SARM1蛋白自身以环状的八聚体形式存在，ARM结构域（SARM1ARM）通过与TIR结构域（SARM1TIR）的相互作用抑制了SARM1TIR水解NAD+的活性。利用这种方式，SARM1蛋白维持了自身在健康神经元中的活性抑制状态。 更重要的是，作者通过对全长SARM1蛋白降解NAD+活性的动力学分析发现，高浓度的NAD+对SARM1的活性具有抑制作用，由此显示该蛋白中除了SARM1TIR的NAD+底物结合位点外，还应该存在一个NAD+的别构调节位点，NAD+通过这种方式对SARM1蛋白的水解酶活性发挥负调节作用。于是，作者进一步解析了SARM1蛋白与NAD+复合物的冷冻电镜结构，在SARM1ARM中成功发现了这个全新的NAD+结合位点。接下来，通过生物化学和神经生物学等实验，作者对这个重要的NAD+别构调节位点进行了验证，同时揭示了其对于SARM1蛋白NAD+水解活性以及轴突退行的关键抑制作用。 也就是说现有的研究实锤了补充NAD+可以减弱神经轴性损伤蛋白SARM1的致病风险。值得注意的是，二聚化 SARM1 的催化活性与 CD38 的酶活性几乎相同，尽管这两种蛋白质之间完全缺乏同源性。二聚化 SARM1 具有消耗 NAD +的糖水解酶活性，将其转化为 ADPR 和烟酰胺，极小部分转化为 cADPR（Essuman 等人，2017 年，2018 年）。这反映了 CD38 的酶活性，具有一个非常重要的区别，CD38 主要是一种胞外酶，而 SARM1 是一种胞内酶。因此，SARM1 酶活性的二聚化和激活消耗 NAD +导致代谢崩溃和细胞死亡（下图）（Essuman 等人，2017 年）。SARM1 生成的 cADPR 在神经元细胞死亡中的具体作用（如果有的话）目前尚未得到明确证明。因此，剖析 SARM1 二聚化和激活诱导的细胞死亡调控的具体机制至关重要。  参与 Sarm1 激活的潜在机制 这些发现表明 NAD +自身介导这种中枢促神经退行性蛋白的自我抑制并控制其转化代谢。另一个有趣的发现是证明 NAD +与该抑制位点的结合可以被 NAD +前体 NMN 取代。NMN 将 NAD +从其在 ARM 中的结合位点置换出来，从而激活 SARM1（上图）。另一方面，有人提出，由代谢功能障碍或可能由DNA损伤和PARP1激活或CD38激活引起的初始NAD+下降可能会从其ARM结合位点释放NAD+。这个NAD+释放可以释放TIR域，使其二聚化和激活，导致NAD消耗和代谢崩溃以及神经细胞死亡（上图）。 VB3 | NAD+——线粒体修补剂 NAD + /NADH 对在线粒体中尤为重要，因为它将三羧酸 (TCA) 循环的底物氧化与电子传输链(ETC) 和氧化磷酸化产生的三磷酸腺苷 (ATP)联系起来。使用不同的方法，包括基因必要性数据和基因相互作用网络，MCART1 ( SLC25A51 ) 被确定为线粒体 NAD +转运蛋白。支持这一点的是，所有三项研究均表明，MCART1缺失细胞的线粒体 NAD +水平、TCA 循环通量和线粒体呼吸显着降低。 除了 MCART1 之外，人类还有另一个名为 MCART2 的同源基因，它似乎只在精子细胞中表达。 现在人们对 NAD 及其前体的运输重新产生了兴趣，从而确定了临床上使用最多的维生素 B3 形式（即烟酸）的运输机制（Mathialagan 等人，2020 年）。 总之，对 NAD+ 代谢、转运及其生物学的重新兴趣促使研究人员探索该领域的几个极其重要的开放性问题，从而扩大了我们对哺乳动物细胞中 NAD+ 转运和代谢的理解。基因必要性数据和基因相互作用网络的使用可能有助于继续研究这些问题。 VB3 | NAD+也是一把双刃剑 在癌基因诱导的衰老 (OIS) 中，高迁移率 A 组蛋白(HMGA) 上调烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 的表达，NAMPT 是 NAD 补救途径的限速酶。HMGA 介导的 NAMPT 表达诱导 NAD 合成，导致更高的 NAD + /NADH 比率。这种代谢变化可以诱导更高的促炎性 SASP，从而加速周围细胞的癌症进展。  OIS，癌基因诱导的衰老 在与衰老相关的ARS 期间，慢性 SASP 会导致低水平的促炎环境，从而导致炎症M1 巨噬细胞和其他免疫细胞中 CD38 表达的上调。CD38 表达的诱导反过来导致周围组织中 NAD 和 NMN 水平的降低。促炎免疫细胞也降低了 NAD 水平，但这种降低取决于除 CD38 之外的其他酶，如 PARP1。 NAD +代谢通过决定促炎 SASP 的强度在衰老细胞中发挥关键作用（上图）。在高促炎性 SASP 相关衰老、癌基因诱导衰老 (OIS) 模型中，观察到 NAD + /NADH 比率、NAD +水平和NAMPT表达显着增加，NAMPT 的敲低不仅降低了 NAD +水平以及促炎 SASP 的分泌。 在 OIS 中，高促炎性 SASP 似乎主要由 NAD 驱动+ /NADH 比率（Nacarelli 等人，2019 年）。然而，在复制衰老 (RS) 模型中，这是一种低促炎性 SASP 相关衰老，作者发现 NAMPT 被下调并且 NAD + /NADH 比率降低。似乎在 RS 中，衰老主要是由 DNA 损伤驱动的。此外，这项研究报告说，通过异位致癌 RAS 或 NMN 补充剂增加 RS 中的 NAD + /NADH 比率显着增强了体外SASP （Nacarelli 等人，2019 年）)。 由于促炎性 SASP 已被证明具有致瘤性，因此该研究表明应谨慎补充 NAD+ 前体，因为它在某些情况下可能具有促炎性或致瘤性（Nacarelli 等人，2019 年）。所以精准个性化的补充维生素B3以及NMN显得更加重要，而且要突出B族维生素共融性，才可以实现最佳营养治疗效果。 北京健联体营养师团队搭建了从宏量营养到微量营养素补充完整治疗性饮食技术的路径，针对2型糖尿病、肥胖、心脑血管疾病、高血压、慢性肾病、肿瘤等慢性代谢性疾病有丰富的经验。结合低碳生酮营养以多种有医学循证的分子代谢机制证据的饮食模式为大家带来慢病逆转和促健康的希望。 如需生活方式干预服务，可扫描二维码咨询营养师团队： |
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