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《Journal of Neurooncology》杂志2022 年10月刊载[Oct;160(1):41-53.]韩国、日本、新加坡和台湾地区的Kyung Taek Hong , Jung Woo Han, Hiroshi Fuji ,等撰写的《颅内非生殖细胞性生殖细胞肿瘤的预后:关于治疗策略和预后因素的亚洲地区多中心回顾性研究。Outcomes of intracranial non-germinomatous germ cell tumors: a retrospective Asian multinational study on treatment strategies and prognostic factors》（doi: 10.1007/s11060-022-04100-w.）。
目的: 非生殖细胞性生殖细胞瘤(NGGCTs)是罕见的儿科疾病。这项多中心研究利用亚洲多中心患者数据调查了NGGCT的治疗效果和预后因素。 中枢神经系统生殖细胞瘤(CNS GCTs)是儿童和青少年中罕见的恶性肿瘤，在20岁以上的患者中发生率超过90%。在东方的CNS GCT发病率(2 - 9%)高于西方的(0.4-3.4%)。根据2021年世界卫生组织(WHO)的分类，CNS GCT包括成熟畸胎瘤(MT)、未成熟畸胎瘤(IMT)、伴有体细胞型恶性的畸胎瘤、胚胎癌(EC)、卵黄囊瘤(YST)，绒毛膜癌(CC)和生殖细胞瘤[CNS GCTs include mature teratoma (MT), immature teratoma (IMT), teratoma with somatictype malignancy, embryonal carcinoma (EC), yolk sac tumor (YST), choriocarcinoma (CC), and germinoma]。恶性非生殖细胞肿瘤(NGGCT)包括CC、EC和YST，包含或不包含畸胎瘤成分和混合生殖细胞肿瘤，不包括生殖细胞瘤[Malignant non-germinomatous germ cell tumors (NGGCTs) include CC, EC, and YST with or without teratomatous components and mixed germ cell tumors, excluding germinoma]。 从20世纪80年代和90年代发表的文献来看，NGGCTs的生存率低于30%。新辅助化疗和放疗(RT)的现代治疗方法显著改善了NGGCT的治疗效果，其生存率高达75-80%。近年来，已经报道了三个NGGCT特异性的前瞻性临床试验(ACNS0122、SIOPCNS-GCT-96 [SIOP-96]和ACNS1123)。本研究的动机基于以下几个方面:(1)对罕见疾病如中枢神经系统NGGCTs进行大规模临床试验较为困难;(2)中枢神经系统NGGCTs包含组织病理多样化的肿瘤，进一步的亚群分类导致每个亚群的患者数量减少;(3)既往研究对NGGCTs的诊断不确定;NGGCTs的诊断仅基于肿瘤标志物(SIOP96为53%，ACNS0122为68.6%)，(4)由于常见的晚期复发，CNS GCTs的研究需要比其他类型的儿童脑肿瘤有更长的随访时间，(5)很难在儿童癌症的单一临床试验中检验治疗策略。为了解决这些问题，我们开始收集不同医疗机构NGGCT患者的数据，以获得一个长随访期的大队列。在这项多中心、多地区的回顾性研究中，我们检查了临床结果，并调查了NGGCT的不同治疗策略和预后因素的影响。 方法: 回顾性分析1995年至2015年在亚洲地区(韩国、新加坡和日本等)参与多中心治疗的251例NGGCTs患者的医疗记录。 本研究共纳入1995年1月至2015年12月期间接受治疗的251例患者。患者来自韩国(5所)、台湾地区(3所)、新加坡(2所)和日本(1所)。根据以下入选标准纳入患者:(1)年龄0-40岁，(2)有治愈意图的治疗，(3)各研究所NGGCTs特异性治疗方案的可用信息。[ The patients were included based on the following inclusion criteria: (1) age 0–40 years, (2) treatment with curative intent, and (3) available information on NGGCTs-specifc treatment regimen at each institute.]缺少化疗、放疗和随访信息的患者，仅接受姑息治疗的患者，以及未完成计划的初级（Primary)治疗的患者被排除在研究之外。 尽管排除了纯生殖细胞瘤患者，但仍纳入了28例活检中发现有生殖细胞瘤但肿瘤标志物(血清或脑脊液β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)≥50 mIU/mL)水平升高的患者，并被认为符合ACNS0122、ACNS1123和SIOP96试验的要求。因此，本研究中的患者被分为:(1)β-hCG升高的生殖细胞瘤，(2)MT（成熟畸胎瘤/IMT（未成熟畸胎瘤）(病理上确认为MT/IMT，也包括有生殖细胞瘤成分的患者)，(3)恶性GCT (CC[绒癌], EC[胚胎癌], YST[卵黄囊瘤])和混合行GCT (CC, EC, YST的两种或两种以上成分)，(4)病理不明。在本研究中，未进行手术活检但甲胎蛋白(AFP)≥10 ng/mL(韩国、日本)或>25 ng/mL(台湾地区和新加坡)和/或β-hCG≥50 mIU/mL的患者被归为“组织学不明(使用肿瘤标志物诊断)”。 病史的审查由每个研究所的参与调查人员在各自机构伦理审查委员会的批准下审查医疗记录。使用普通病例报告表格收集未识别的医疗数据，并将其发送给首席研究员(J-Y。并由指定的统计学家(D-E。李)。收集人口学数据、诊断、分期、组织病理学、治疗信息(包括手术、手术时间、放疗、化疗、血清脑脊液β-hCG或AFP水平以及疾病状态)。转移分期按Chang的分级进行划分。 结果: 中位随访时间为8.5年(95% CI 7.8-9.9)。在整个队列中，5年无事件生存率(EFS)为78.2%和总体生存率(OS)为85.4%。17.9%的患者仅通过肿瘤标志物(甲胎蛋白≥10 ng/mL(韩国)或>25 ng/mL(新加坡等)，和/或β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)≥50 mIU/mL)。未成熟畸胎瘤和成熟畸胎瘤患者分别占12.0%和8.4%。经组织学证实的生殖细胞瘤伴β-hCG升高的患者(n = 28)的5年EFS发生率高于恶性NGGCT患者(n = 127)。恶性NGGCT中，绒毛膜癌患者5年OS最高，为87.6%，卵黄囊瘤患者的5年OS最低，为68.8%。对于恶性NGGCT亚组，血清β-hCG水平升高100 mIU/mL被认为是与EFS和OS相关的重要预后因素。 患者人口统计和疾病和治疗特征 患者特征如表1所示。该队列包括197例(78.5%)男性患者和54例(21.5%)女性患者，诊断时中位年龄为12.4岁(0.2-40岁)。中位随访时间为8.5年(95% CI 7.8-9.9)。双病灶肿瘤患者占所有患者的6.4%(16/251)，其中生殖细胞瘤伴β-HCG升高3例，IMT 1例，EC 1例，CC 1例，YST 1例，混合性GCT 5例。基底节区和丘脑原发部位占13.9%(35/251)，包括7个β-hCG升高的生殖细胞瘤，2个IT, 2个MT, 2个EC, 2个CC, 1个YST, 10个混合性GCT, 9个组织学不明。根据病理分类肿瘤标志物的分布见附图S1。此外，大多数患者(n=195, 77.7%)在放疗前接受化疗(pre-RT化疗)。补充图S2根据病理情况总结了NGGCTs的治疗方法，包括手术、化疗时间(放疗前与放疗后)、放疗剂量和体积。各机构与化疗和放疗策略相关的方案信息汇总在补充表S1中。
生存的结果 在整个队列中，5年和10年OS率分别为85.4 (95% CI 80.9-90.1%)和82.6% (95% CI 77.6-88.1%)(图1A)。此外，5年和10年的EFS率分别为78.2 (95% CI 73.0-83.7%)和75.0% (95% CI 69.4-81.1%)(图1B)。诊断时存在的脑脊液转移对5年或OS均无显著影响(图1C, D)。在251例患者中，50例(19.9%)复发，29/50因疾病进展死亡，提示NGGCT的挽救率较低。复发病例复发部位与辐射野相关的详细信息见补充表S2。总的来说，40例(15.9%)患者死亡，其中10例患者死于与治疗相关毒性。在10例因与治疗相关毒性死亡的患者中，5例患者在复发后接受了额外治疗，而1例患者发生治疗相关急性髓系白血病(T-AML)并在治疗期间死亡。10例与治疗毒性相关死亡患者的详细情况见补充表S3。根据每个病理子集，OS和EFS的概率如图2所示。总的来说，生殖细胞瘤和β-hCG水平升高的患者在活检证实的NGGCT患者中生存率最高。可能是由于成功治疗了生长或持续的畸胎瘤成分，MT/IMT患者在早期出现复发事件，但最终获得良好的OS率。恶性GCT中不同病理亚型的生存率差异无统计学意义;然而，CC和其余恶性GCT(CC vs.其余恶性GCT, 5年OS 87.6% vs. 74.6%， P= 0.21, 5年EFS 81.0% vs. 68.3%， P=0.28，数据未单独显示)患者的生存结局趋于较好，EC和YST患者的预后较差。EC患者获得了良好的5年OS率，但由于复发(4/12)，在10年随访时OS下降到61.4%，4例接受局灶RT的复发患者中有3例分别在3.8年、8.7年和23.5年死亡。复发部位包括一个在放疗区复发，一个在放疗区外颅内复发和一个脊髓脑脊液播散。1例EC患者接受了CSI治疗，但患者在治疗结束1.1年后因脑脊液播散死亡。
预后因素 表2显示了影响恶性GCT组OS和EFS的预后因素。在单因素和多因素分析中，未行RT是一个显著的预后因素，但不同RT体积之间的比较仅在针对EFS（无事件生存）的CSI（颅脑脊髓照射）和病灶RT之间具有高度显著性，而在CSI和WVI（全脑室照射）之间无显著性。在单因素和多因素分析中，血清β-hCG水平与较差的OS相关，但在EFS中统计学意义减弱。尽管研究表明AFP水平不是所有NGGCT组或恶性GCT组的独立预后标志物，但两种肿瘤标志物(AFP≥10 ng/mL和β-hCG≥50 mIU/ mL)均升高的患者的EFS (P=0.004)和OS (P=0.002)明显低于仅一种肿瘤标志物升高的患者(补充图S4)。此外，在评估是否进行手术的生存率时，与只进行活检或不进行手术的患者相比，进行了肿瘤前期手术切除的患者的生存率没有明显的提高(表2)。
MT和IMT IMT组10年EFS和OS率分别为78.0和88.7%，MT组10年EFS和OS率分别为80.2和95.0%。在肿瘤位置、大小、M分期或肿瘤标志物方面没有观察到显著差异(表3)。值得注意的是，即使病理诊断为纯MT或IMT的患者，肿瘤标志物也可能很高(表3，补充图S1)。总体而言，60% (MT)和66.7% (IMT)的患者接受了CSI，而IMT组的CSI剂量往往高于MT组(IMT的中位数为36 Gy，而MT的中位数为23.4 Gy, P=0.029)。两组接受局灶总剂量的患者的中位数也为50.4 Gy，但IMT组的剂量较高(P=0.038)。IMT组复发6例(20%)，MT组复发3例(14.3%)。其中，7例患者在RT区域内复发，2例接受WVI治疗的患者在区域外复发。5例复发患者(55.6%)在进一步治疗后存活(补充表S4、S5)。IMT组和MT组有5例死亡，其中3例死于疾病进展，2例死于与治疗相关毒性。对所有IMT和MT患者进行亚组分析，M期是EFS的不良预后因素(HR 4.18, P=0.039)，其他因素包括化疗和放疗体积均不影响预后。临床参数对MT/IMT亚群生存结局的影响见补充表S5和补充图S3C, D。
继发肿瘤 有9例继发恶性肿瘤(9/251,3.6%)(补充表S6)。继发恶性肿瘤患者的初步诊断包括3例MTs、2例IMTs、2例未知(使用肿瘤标志物诊断)、1例YST和1例混合性GCT。脑膜瘤4例，甲状腺癌2例，白血病2例，未分化肉瘤1例。所有患者均接受化疗和化疗。虽然IMT组和MT组中只有18例(60.0%)和14例(66.7%)患者行CSI，但IMT组和MT组中分别有3例(3 / 18,16.7%)和2例(2 / 14,14.3%)患者发生了继发性肿瘤。
讨论 本研究介绍了251例患者的治疗结果，根据亚洲4个地区的医疗机构政策，对接受不同治疗方案的NGGCTs进行了研究。高比例的患者(82%)通过手术活检得到病理诊断，患者随访的中位时间为8.75年。尽管总体生存率与之前的临床试验相同，但根据病理诊断，该研究揭示了CNS NGGCT亚型的多种生存结局。CSI和化疗的高使用率(65.7%)可能与本研究观察到的良好生存率相关，但30-40%的复发发生在5年内(图2)表明需要在CNS NGGCT中找到更好的治疗策略。 本研究将含有MT和IMT成分的肿瘤归为一个单独的组，因为与其他病理类型相比，不同机构对MT和IMT的治疗方法差异很大(表3，图S2)。由于本研究具有回顾性性质，尚不明确治疗方法差异的原因，因此无法进行分析。然而，即使在MT患者中观察到的肿瘤标志物范围也很广(图S1)，我们可以设想，在假设存在除MT/IMT之外的恶性混合GCG成分的情况下，可能已经选择了治疗。不具代表性的手术标本可能导致诊断不准确。未来的研究将有必要建立MT/IMT组的治疗指南。 在我们的患者队列中，经证实，与Kanamori等所建议的生殖细胞瘤相比，双灶肿瘤在NGGCT中是一个罕见的实体。这与我们的生殖细胞瘤研究相反，我们发现16.5%的双灶瘤。在我们的研究中，发生在基底神经节的肿瘤占13.9%，与Takami等报道的8.4%的发病率相似。[我们的研究显示CNS NGGCT治疗效果良好，5年OS率为85.4%，与COG和SIOP的研究结果相当。由于所谓的分泌性生殖细胞瘤和畸胎瘤的比例不同，不同研究的生存率需要谨慎检查，而这两种肿瘤的预后通常比恶性GCT好。 我们根据病理亚型、治疗和肿瘤标志物对生存结局进行分层。纳入的组织学诊断为生殖细胞瘤伴β-hCG升高的患者占上述研究的14-46%。组织学诊断为生殖细胞瘤的β-hCG升高患者，在与恶性GCT相同的强化化疗和放疗治疗后，预后良好，这提出了一个问题，即这些患者是否可以采用低毒性治疗。 手术切除NGGCTs是否对临床结果有积极影响一直受到质疑。尽管残留肿瘤患者的PFS率较低，但在以往的研究中，手术切除肿瘤一直被大力提倡。在我们的研究中，我们在18例患者中尝试了治疗后的手术切除，其中许多患者显示有畸胎瘤。基于这些结果，尚不清楚外科手术肿瘤切除减少复发的作用。外科手术的作用可能在于实现准确的诊断和缓解梗阻性脑积水或预防或治疗生长中的畸胎瘤综合征。 人们一直在努力消除CSI或限制辐射野。COG ACNS1123试验测试了对化疗表现出完全或部分反应的患者忽略CSI。这表明与ACNS0122研究结果相比，脊柱转移的发生率较高，在ACNS0122研究中，大多数患者接受了CSI。这一结果表明，对于化疗完全或部分缓解的患者，减少放疗体积的策略可能只适用于一小部分患者，并不适用于所有患NGGCT的患者。在我们的研究中，即使在接受CSI的患者中，我们也只观察到12例颅内复发，3例脊柱复发，1例双侧复发。复发的16例患者分别为YST、CC、EC和混合性NGGCT。CSI是否可以被WVI替代，至少对于NGGCT患者这样一个子集，仍然是一个进一步研究的主题。 β-hCG水平的截断值仍有待确定，因为NGGCT被认为是比较CNS GCT研究结果的主要不确定性来源之一。在我们的研究中，整个队列的血清β-hCG中位数为21.6 mIU/mL，其中β-hCG升高的生殖细胞瘤、CC和未知组(使用肿瘤标志物诊断;β-hCG≥50 mIU/mL)分别为15.0 mIU/mL(范围0-3390)、375.1 mIU/mL(范围15-99,200)和135.0 mIU/mL(范围2.4-26,760)(补充图S1)。与既往研究一致，β-hCG值对ACNS0121或ACNS1123的生存结局均无显著影响。相反，有报道称高β-hCG水平与不良预后相关。日本关于β-hCG水平超过2000 mIU/mL的指南可能不能推广，因为我们的研究显示，组织性生殖细胞瘤中β-hCG水平较高，最高值可达400 mIU/mL，而组织性诊断的CC中β-hCG水平较低，血清中β-hCG水平最低，为15 mIU/mL，脑脊液为2 mIU/mL。此外，CC患者血清和脑脊液β-hCG的下四分位数分别为145 mIU/mL和157 mIU/mL。如果组织病理学诊断没有通过活检确定，这些患者可能被认为是分泌性生殖细胞瘤，因此可能没有得到充分的治疗。同样，我们也应该考虑，在β-hCG水平升高的生殖细胞瘤患者，当β-hCG的切值≥50或≥100 mIU/mL时，很容易出现过度治疗的情况，这可以由我们组91.7%的10年OS率以及其他研究支持。鉴于所谓的分泌性生殖细胞瘤和CC之间存在诊断不确定性的问题，我们发现β-hCG较高与较差的预后相关，这与Takami等人的观察结果一致，Takami等人认为β-hCG与复发之间存在关系。尽管仅在β-HCG水平中度升高的情况下诊断NGGCT存在缺陷，但诊断时β-HCG水平高的预后意义不应被忽视，并应在随访期间仔细监测。 在我们的研究中，IMT组和MT组的大多数患者接受了全身化疗或放疗，包括CSI。然而，尽管很难从这少数患者中得出结论，但CSI和化疗分别与MT和IMT的优越生存结局无关。此外，本组中有两例与治疗相关死亡发生在接受化疗和CSI的患者中。在我们的研究中，除了M期与更严重的EFS相关外，没有与预后相关的肿瘤差异特征。需要努力降低放疗和化疗的强度，特别是对于年轻患者，IMT和MT组的复发可能经常通过额外的治疗来挽救。 由于本研究具有回顾性性质，因此存在一定的局限性。虽然我们的研究整理了长期随访数据(中位数8.5年vsACNS1123和ACNS0122分别为 3年和5年)，我们发现患者数量不足以明确定义每个病理亚群的预后因素。我们的研究没有提供急性毒性和长期生活质量的信息，以及其他相关细节，如化疗和挽救性治疗。在我们的研究中可以看到脑脊液取样的不均匀性——从一些腰椎穿刺处采集脑脊液样本，从一些脑室采集脑脊液样本，或者完全不采集脑脊液样本。然而，这项研究的一个优势是接受手术活检的患者比例很高。此外，本研究的价值在于，根据不同国家的机构政策，患者接受不同的治疗方案，使不同治疗策略之间的比较成为可能。 结论: 我们的结果显示CNS NGGCT的整体生存预后良好。然而，治疗结果在NGGCT的组织病理亚组间差异很大。因此，本研究建议根据NGGCT的组织病理，通过手术活检进行准确诊断，并进一步优化诊断和治疗。未来的临床试验应针对不同的NGGCTs亚群设计个体化治疗。 总的来说，我们的结论是，在这项多国多中心的研究中，NGGCT的治疗结果取得了良好的生存率。我们根据病理亚型、治疗和肿瘤标志物对生存结局进行分层。作为一个结论，我们的研究表明需要尽最大努力获得NGGCT的组织病理学诊断。准确诊断的熟练工作不仅会减少对确诊诊断的潜在怀疑，而且还会优化保持患者生活质量和获得成功治疗结果之间的平衡。 |
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