 日本九州大学于2022年11月4日，通过锌离子（Zn2+）的流入，将从交感神经末梢游离的去甲肾上腺素激活“transient receptor potential canonical（TRPC）6通道”β肾上腺素受体（β通过抑制AR）的脱敏作用，增强心肌对交感神经刺激的收缩响应，在动物水平上进行了明确。该研究由同大研究生院药学研究院的西田基宏教授（兼任自然科学研究机构生理学研究所）、小田纱矢香博士（生理学研究所）、西山和宏讲师等组成的研究小组和自然科学研究机构生理学研究所（生命创成探究中心）、旭川医科大学、京都大学、大阪大学、这是与信州大学等共同研究的结果。研究成果刊登在“Nature Communications”上。 由于心脏病的死亡人数在国内每年上升到约20万人，成为仅次于癌症的第2个死因。在心脏病中，死因最多的是心衰。慢性心衰是心脏功能低下，但状态和症状稳定的状态。由于某种原因，心功能急剧下降（急性恶化）住院，在没有充分恢复的情况下出院，然后反复再住院，心衰逐渐加重。在这个急性恶化期不给心脏增加负担而保持心功能，被认为与心衰患者的预后改善有关。但是，心衰患者的5年生存率仍为50%，在这50年间仅改善了10%左右。因此，有必要研发与以往的治疗药物不同的概念的药物。 心肌细胞βAR调节心功能的理由长期不明 对于血压急剧下降的补偿反应（通过自律神经系统（交感神经系统）增强心功能），维持全身血液循环的恒常性是必不可少的。这种压力接受反射响应（=强心作用）的降低是加重慢性心衰的主要原因，因此增强强心作用的治疗策略长期受到关注。 肾上腺素受体（AR）是掌管交感神经刺激应答的细胞膜上的蛋白质（G蛋白共轭型受体：GPCR），作为掌管心脏泵功能亢进的GPCR而受到关注。心肌细胞αAR和β虽然AR存在，但对去甲肾上腺素的亲和性α尽管AR更高β关于使用AR调节心功能的理由长期不明。 αAR＜TRPC6通道激活＜Zn2+流入＜βAR抑制脱敏＜增强心脏收缩 研究小组研究了Gq蛋白型共轭型的α肾上腺素受体（αAR）通过作为重金属离子之一Zn2+的流入β肾上腺素受体（β通过抑制AR）的脱敏作用，可以增强去甲肾上腺素引起的心肌收缩应答。对心衰模型小鼠慢性给予具有TRPC6活性化作用的小分子化合物PPZ2，结果显示，在PPZ2给药组中，与非给药组相比，不仅心脏的收缩功能，组织重构（心肥大和间质的纤维化）也得到了很强的改善。另一方面，在TRPC6缺损小鼠中，PPZ2的心衰保护作用消失。另外，在处理了PPZ2的心衰模型小鼠中，也确认了心肌细胞内Zn2+量显著增加。 从以上结果可知，心室肌细胞的TRPC6通道活性化通过Zn2+流入使心脏的收缩力增强。 期待通过TRPC6通道的Zn2+流入的活性化成为强心药的新战略 此外，小鼠还显示TRPC6活化剂抑制心衰的急性加重。今后，TRPC6活化药有望为新的心衰治疗方法的研发做出贡献。 本次研究表明，TRPC6通道激活有可能成为基于Zn2+流入这一新概念的心衰治疗的战略靶点。研究小组表示，今后，通过探索、鉴定仅增强TRPC6通道的Zn2+透过性的化合物，有望研发出划时代的强心药。 |
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