【原】国内外泌体领域进展总结（2022年11月）

hzangs 2022-12-05 发布于上海

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11月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有285篇。IF>10的有35篇；IF>30的有4篇。本期主要内容包括：PTEN缺失促进胆管癌的外泌体分泌和转移、癌细胞固有的XBP1驱动肿瘤内骨髓细胞的免疫抑制重编程、包含姜源细胞外囊泡的仿生电动纳米颗粒用于协同抗感染治疗、内皮细胞靶向EVs用于诊断治疗急性肾损伤、有机体原位产生的生物囊泡、工程化肿瘤细胞衍生抗癌疫苗、修饰的外泌体SIRPα变体通过小胶质细胞/巨噬细胞减轻脑出血后的白质损伤等方面内容。内容十分丰富，不容错过。全部文献列表及部分文章原文可在外泌体之家论坛同名贴下下载。

1.【综述】郑州大学第一附属医院张水军/杨静华/翟文龙：外泌体生成的分子机制、调控及在肿瘤治疗中的意义

Han, Q. F., et al. (2022). "Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer."

Mol Cancer 21(1): 207.IF=41.444

信号通路的异常激活调节癌症中的外泌体分泌

前期报道：Molecular cancer | 郑州大学第一附属医院张水军/杨静华/翟文龙：外泌体生成的分子机制、调控及在肿瘤治疗中的意义

2.【综述】四川大学万美华教授与美国杜兰大学Tony Ye HU(胡晔)教授合作：细胞外囊泡在急性肺损伤的发病机制和治疗中的作用

Hu, Q., et al. (2022). "Extracellular vesicles in the pathogenesis and treatment of acute lung injury."

Mil Med Res 9(1): 61. IF=34.915

促炎性EV可通过调节肺泡细胞表型促进急性肺损伤 (ALI) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)的发展

3.海军军医大学王红阳院士、董立巍等：PTEN缺陷通过损害TFEB介导的溶酶体生物发生促进胆管癌的外泌体分泌和转移

Jiang, T. Y., et al. (2022). "PTEN deficiency facilitates exosome secretion and metastasis in cholangiocarcinoma by impairing TFEB-mediated lysosome biogenesis."

Gastroenterology. IF= 33.883

背景与目的：在真核生物中，泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬-溶酶体途径(ALP)对于维持细胞蛋白稳态至关重要，并与癌症进展相关。之前的研究表明，磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)是人类癌症中最常见的突变基因之一，它限制了蛋白酶体的丰度，并决定了胆管癌(CCA)中蛋白酶体抑制剂的化学敏感性。然而，PTEN是否调节溶酶体通路仍不清楚。方法：在CCA细胞系中使用功能丧失和功能获得策略测试了PTEN对溶酶体生物发生和外泌体分泌的影响。使用体外去磷酸化测定，探索了PTEN与溶酶体生物发生的关键调节因子转录因子EB(TFEB)之间的调节机制。使用迁移试验、侵袭试验和经脾肝转移小鼠模型，评估了PTEN缺陷、TFEB介导的溶酶体生物发生和外泌体分泌对肿瘤转移的作用。此外，通过回顾性分析研究了PTEN表达和外泌体分泌的临床意义。结果：PTEN通过其蛋白磷酸酶活性使TFEB在Ser211位点去磷酸化，从而促进溶酶体生物发生和酸化。值得注意的是，PTEN缺乏通过减少溶酶体介导的多泡体(MVB)降解来增加外泌体分泌，这进一步促进了CCA的增殖和侵袭。TFEB激动剂姜黄素类似物C1抑制了小鼠模型中PTEN缺陷引起的转移表型，强调了临床队列中PTEN缺陷与外泌体分泌之间的相关性。结论：在CCA中，PTEN缺乏会损害溶酶体的生物发生，从而以TFEB磷酸化依赖性方式促进外泌体分泌和癌症转移。

4.中国科学院生物物理研究所王立堃研究组：癌细胞固有的XBP1通过促进胆固醇的产生来驱动肿瘤内骨髓细胞的免疫抑制重编程

Yang, Z., et al. (2022). "Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production."

Cell Metab. IF= 31.373

肿瘤组织中的恶劣微环境会破坏内质网稳态并诱导未折叠蛋白反应(UPR)。癌细胞和肿瘤浸润性白细胞中的慢性UPR可能有助于逃避免疫监视。然而，癌细胞中的UPR如何削弱抗肿瘤免疫反应尚不清楚。该研究证明，在癌细胞中，UPR成分X-box结合蛋白1(XBP1)有利于胆固醇的合成和分泌，从而激活髓源性抑制细胞(MDSC)并引起免疫抑制。胆固醇以小细胞外囊泡的形式传递，并通过巨胞饮作用被MDSCs内化。XBP1的遗传或药理学消耗或降低肿瘤胆固醇含量显著降低MDSC丰度并引发强烈的抗肿瘤反应。因此，该数据揭示了XBP1/胆固醇信号在肿瘤生长调节中的细胞非自主作用，并表明其抑制是提高癌症免疫疗法疗效的有用策略。

5.北京化工大学徐福建教授：包含姜源细胞外囊泡的仿生电动纳米颗粒用于协同抗感染治疗

Qiao, Z., et al. (2022). "Biomimetic electrodynamic nanoparticles comprising ginger-derived extracellular vesicles for synergistic anti-infective therapy."

Nat Commun 13(1): 7164. IF= 17.694

纳米技术启发了有前途的抗菌策略，而复杂的体内感染环境对合理设计用于安全有效的抗感染治疗的纳米平台提出了巨大挑战。在此，提出了一种集成电动Pd-Pt纳米片和天然生姜来源的细胞外囊泡(EV)的仿生纳米平台(EV-Pd-Pt)。生姜来源的EV的引入极大地赋予了EV-Pd-Pt在没有免疫清除的情况下长时间的血液循环，以及在感染部位的积累。更有趣的是，EV-Pd-Pt可以以EV脂质依赖性方式进入细菌内部。同时，活性氧在原位持续生成，克服了其短寿命和扩散距离的限制。值得注意的是，EV-Pd-Pt纳米粒子介导的电动力和光热疗法表现出协同效应。此外，所提出的纳米平台理想的生物相容性和生物安全性保证了体内应用的可行性。这项概念验证工作通过利用其内在特性进行协同抗感染治疗，为开发仿生纳米粒子带来了重大希望。

6.南开大学李宗金教授团队：内皮细胞靶向细胞外囊泡用于诊断治疗急性肾损伤

Zhang, K., et al. (2022). "Renal Endothelial Cell-Targeted Extracellular Vesicles Protect the Kidney from Ischemic Injury."

Adv Sci (Weinh): e2204626. IF= 17.521

前期报道：【Advanced Science】南开大学李宗金教授团队：内皮细胞靶向细胞外囊泡用于诊断治疗急性肾损伤

7.【综述】南京邮电大学、南京大学鼓楼医院：用于精准诊疗的细胞外囊泡纳米技术进展

Wu, Q., et al. (2022). "Advances in Extracellular Vesicle Nanotechnology for Precision Theranostics."

Adv Sci (Weinh): e2204814. IF= 17.521

前期报道：Adv. Sci | 南京邮电大学、南京大学鼓楼医院：用于精准诊疗的细胞外囊泡纳米技术进展

8.中国医科大学罗秋华等：免疫原性纳米囊泡串联增强化学免疫疗法通过有效的癌症归巢递送和优化的顺序间隔方案

Sun, M., et al. (2022). "Immunogenic Nanovesicle-Tandem-Augmented Chemoimmunotherapy via Efficient Cancer-Homing Delivery and Optimized Ordinal-Interval Regime."

Adv Sci (Weinh): e2205247. IF= 17.521

三阴性乳腺癌(TNBC)标准护理治疗临床指南推荐将免疫检查点抑制剂(ICI)与蒽环类药物联合使用的策略。尽管如此，一些基本的临床原则仍有待阐明以实现良好的治疗效果，包括癌症归巢传递效率和顺序间隔制度。肿瘤来源的细胞外囊泡(TDEV)作为肿瘤内细胞间通讯的载体，可以包裹治疗剂和靶向肿瘤。然而，TDEVs中的PD-L1过表达导致体内循环过程中的全身免疫抑制，最终抑制瘤内T细胞活性。在这项研究中，CRISPR/Cas9编辑的Pd-l1(KO)TDEV-融合蒽环类多柔比星(DOX)脂质体具有高药物封装(97%)被制造，它同源地将DOX传递给乳腺癌细胞以加强免疫原性反应并诱导肿瘤中PD-L1过表达。通过设置使肿瘤对ICIs敏感的阶段，用二硫键连接的PD1交叉锚定的TDEVs纳米凝胶以一天的间隔连续治疗可以在肿瘤中持续释放PD1，引发高比例的效应T细胞介导的原位和在携带4T1的TNBC小鼠模型中没有脱靶副作用的转移性肿瘤。这种TDEV串联增强化学免疫治疗策略具有高效的癌症归巢传递能力和优化的顺序间隔机制，为在临床水平上开发用于TNBC治疗的化学免疫治疗制剂奠定了坚实的基础。

9.北京华中科技大学同济医学院药学院张志平教授等：有机体原位产生的生物囊泡——一种新兴的药物递送策略

Kong, L., et al. (2022). "Organism-Generated Biological Vesicles In Situ: An Emerging Drug Delivery Strategy."

Adv Sci (Weinh): e2204178.IF= 17.521

生物囊泡含有原始细胞的遗传物质和蛋白质，通常用于细胞间的局部或全身通讯。目前，关于生物囊泡作为治疗策略或药物递送载体的研究主要集中在外源产生的生物囊泡上。然而，复杂的纯化过程导致的产量和纯度的限制仍然阻碍了它们的临床转化。最近，据报道，包括细胞和细菌在内的活生物体可以在体内自动产生功能性/治疗性生物囊泡。因此，利用生物体在体内产生内源性生物囊泡作为药物/生物信息传递载体已成为一种潜在的治疗策略。本文就原位生物自产生物囊泡的发展现状及应用前景进行综述。分析了这种基于内源性生物囊泡的策略在药物递送和疾病治疗中的优势和效果。根据内源性生物囊泡的类型，分为四类：外泌体、血小板衍生微粒、凋亡小体和细菌释放的外膜囊泡。最后，分析了当前研究的不足和未来的发展。相信该综述将开辟内源性生物囊泡在生物医学领域的应用，为当前的研究提供思路。

10.南方医科大学李博、陈金香及郑磊：血浆胞外囊泡快速高效分离平台——EV-FISHER

Pan, W. L., et al. (2022). "Rapid and efficient isolation platform for plasma extracellular vesicles: EV-FISHER."

J Extracell Vesicles 11(11): e12281. IF=17.337

细胞外囊泡(EV)在临床治疗诊断学中有多种应用。然而，目前分离血浆EV的技术存在繁琐的程序和有限的产量。该研究报告了一个快速高效的EV分离平台，即EV-FISHER，它由具有可裂解脂质探针（PO(4)(3-)-spacer-DNA-cholesterol,PSDC）的金属有机框架构成。EV-FISHER通过胆固醇从血浆中诱捕EV，并用普通离心机将它们分离。捕获的EV可以在随后被脱氧核糖核酸酶I切割PSDC时释放和收集。我们得出结论，EV-FISHER在时间（~40分钟对240分钟）、分离效率（74.2%对.18.1%)，以及分离要求（12,800g对比135,000g）。除了在血浆中的稳定性外，EV-FISHER还表现出与下游单EV流式细胞仪的良好兼容性，能够鉴定glypican-1(GPC-1)EVs用于早期诊断、临床分期和疗效评估。乳腺癌队列。这项工作描绘了一种有效的策略，可以将EV从复杂的生物流体中分离出来，具有促进基于EV的治疗诊断学的潜力。

11.山西医科大学王兴等：以不变应万变——细胞外囊泡在对抗SARS-CoV-2中的防御、拮抗、恢复和免疫作用

Chen, X., et al. (2022). "Meet changes with constancy: Defence, antagonism, recovery, and immunity roles of extracellular vesicles in confronting SARS-CoV-2."

J Extracell Vesicles 11(12): e12288.IF=17.337

由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)对世界经济和人们的日常生活造成了严重破坏。无法全面控制COVID-19是由于难以早期和及时诊断，缺乏有效的治疗药物，以及疫苗的有效性有限。人体含有数十亿个细胞外囊泡(EV)，它们在疾病诊断、药物开发和疫苗载体方面显示出巨大的潜力。最近，越来越多的证据表明，EV可能参与或协助机体防御、对抗、恢复和获得针对SARS-CoV-2的免疫力。一方面，拦截和解密COVID-19患者循环EVs中携带的一般情报，将为诊断和治疗提供重要提示；另一方面，在实验室中通过基因编辑修饰的工程EV将增强抑制不断变异的SARS-CoV-2感染、复制和破坏的有效性，促进组织修复并制造出更好的疫苗。为全面了解EV与SARS-CoV-2之间的相互作用，为克服COVID-19诊断、预防和治疗中的一些困难提供新的见解，我们对该领域进行了全面审查。我们还解释了这些策略在进入临床之前面临的许多关键挑战，这项工作将为应对未来类似的公共卫生灾难提供以前的“以不变应万变”的经验教训。细胞外囊泡(EV)提供了一种“以不变应万变”的策略来对抗SARS-CoV-2，涵盖防御、拮抗、恢复和获得性免疫。通过捕获循环EV中的信息解码，可以找到COVID-19诊断、治疗和预防进展的目标。工程化和仿生EV可以增强天然EV的作用，尤其是抗SARS-CoV-2、靶向修复受损组织和提高疫苗效力。

12.海军军医大学附属长海医院高洁课题组：工程化肿瘤细胞衍生抗癌疫苗——以毒攻毒的艺术

Zhang, X., et al. (2023). "Engineered tumor cell-derived vaccines against cancer: The art of combating poison with poison."

Bioact Mater 22: 491-517. IF= 16.874

肿瘤疫苗接种是一种很有前途的肿瘤免疫治疗方法，因为它具有高特异性和很少的副作用。然而，仅包含单一肿瘤抗原的肿瘤疫苗可以让肿瘤变体逃避免疫系统。肿瘤抗原复杂且异质，鉴定由肿瘤细胞均匀表达的单一抗原具有挑战性。全肿瘤细胞可以产生全面的抗原，触发广泛的肿瘤特异性免疫反应。因此，肿瘤细胞是肿瘤疫苗理想的抗原来源。更好地了解肿瘤细胞衍生疫苗及其特性，以及抗原递送新技术的发展，有助于改进疫苗设计。这篇综述总结了肿瘤细胞衍生疫苗在癌症免疫治疗中的最新进展，并强调了不同类型的工程方法、机制、给药方法和未来前景。讨论了肿瘤细胞衍生疫苗，包括整个肿瘤细胞成分、细胞外囊泡和细胞膜包裹的纳米颗粒。肿瘤细胞衍生疫苗含有多种肿瘤抗原，可诱导广泛而有效的肿瘤免疫反应。然而，它们应该被设计以克服免疫原性不足和靶向性弱等局限性。肿瘤细胞衍生疫苗的基因和化学工程可以大大增强其靶向性、智能性和功能性，从而实现更强的肿瘤免疫治疗效果。材料科学、生物医学和肿瘤学的进一步发展可以促进肿瘤细胞衍生疫苗的临床转化。

13.中山大学附属口腔医院夏娟教授等：利用雪旺细胞衍生的外泌体的多功能神经调节平台通过免疫调节、血管生成和成骨来协调骨微环境

Hao, Z., et al. (2023). "A multifunctional neuromodulation platform utilizing Schwann cell-derived exosomes orchestrates bone microenvironment via immunomodulation, angiogenesis and osteogenesis."

Bioact Mater 23: 206-222. IF= 16.874

最近的证据强调了多方面的生物学需求来概括骨再生的骨微环境。神经化在骨组织工程(BTE)中具有实现多系统调节巨大潜力。然而，尚未报道暂时涉及所有关键骨修复步骤的神经策略。这项研究报道了神经组织工程水凝胶包裹的雪旺细胞衍生外泌体（SCExo）。这种缓释SCExo系统通过促进体内神经支配、免疫调节、血管化和成骨作用显著增强骨再生。此外，体外结果进一步证实该系统显著诱导巨噬细胞的M2极化、HUVEC的管形成和BMSC的成骨分化。此外，通过上调TGF-β1/SMAD2/3信号通路促进BMSCs成骨。总之，成功开发了一种新型无细胞且易于制备的SCExo神经工程，通过协调整个骨愈合微环境来促进骨再生，这可能为组织工程和骨缺损的临床治疗提供新策略。

14.上海交通大学倪俊教授等：用于负碳生物合成的高度相容的光养群落

Li, C., et al. (2022). "A Highly Compatible Phototrophic Community for Carbon-Negative Biosynthesis."

Angew Chem Int Ed Engl. IF= 16.823

CO2封存工程有望用于负碳生物合成，人工社区可以解决比单一栽培更复杂的问题。然而，获得理想的光合群落仍然是一个巨大的挑战。该研究通过集成产生蔗糖的CO2封存模块和超耦合模块开发了一个高度兼容的光合群落(HCPC)。使用逐步代谢工程获得蓝藻CO2封存模块，然后与高效蔗糖利用模块Vibrionatriegens相结合。综合组学分析表明增强的光合电子传输和细胞外囊泡促进细胞间通讯。此外，HCPC还用于将CO2转化为有价值的化学品，使最终产品的总排放量为-22.27至-606.59kgCO2e/kg。这种新颖的光驱动社区可以促进未来循环经济的实施。

15.复旦大学华山医院顾宇翔教授等：修饰的外泌体SIRPα变体通过小胶质细胞/巨噬细胞减轻脑出血后的白质损伤

Gao, X., et al. (2022). "Modified exosomal SIRPα variants alleviate white matter injury after intracerebral hemorrhage via microglia/macrophages."

Biomater Res 26(1): 67. IF= 15.863

背景：尽管效率有限，但小胶质细胞/巨噬细胞的调节已显示可减轻脑出血(ICH)后的神经炎症。在此背景下，该研究评估了修饰的外泌体信号调节蛋白α(SIRPα)变体(SIRPα-vExos)在ICH后小胶质细胞/巨噬细胞和神经炎症相关白质损伤中的疗效。方法：SIRPα-vExos被设计为阻断CD47-SIRPα相互作用。从慢病毒感染的间充质干细胞中获得SIRPα-vExos后，患有ICH的C57BL/6小鼠连续静脉注射SIRPα-vExos(6mg/kg)14天。之后，持续评估小鼠的血肿体积和神经功能障碍，直至ICH后35天。此外，还评估了脱髓鞘、电生理学和神经炎症。此外，在体外共培养条件下研究了SIRPα-vExos对小胶质细胞的调节机制。结果：结果表明，经SIRPα-vExo处理后，ICH小鼠的血肿清除速度加快。SIRPα-vExos通过改善白质损伤来改善长期神经功能障碍。此外，SIRPα-vExos募集调节性T细胞(Tregs)以促进血肿周围组织中小胶质细胞/巨噬细胞的M2极化。体外实验进一步表明，SIRPα-vExos以直接和间接的方式与Treg协同调节初级小胶质细胞。结论：该研究研究表明，SIRPα-vExos可通过调节小胶质细胞/巨噬细胞来加速ICH后血肿的清除并改善继发性白质损伤。SIRPα-vExos可能成为临床实践中ICH的一种有前途的治疗方法。

16.长庚大学与斯坦福大学合作：使用弹性蛋白样多肽调节人诱导多能干细胞衍生的外泌体的促生存作用

Lee, C. H., et al. (2022). "Tuning pro-survival effects of human induced pluripotent stem cell-derived exosomes using elastin-like polypeptides."

Biomaterials 291: 121864. IF= 15.304

17.西北大学关锋教授等：骨髓stoma MCAM上二等分GlcNAcylation的缺失决定了MDS/AML中的促肿瘤生态位

Feng, J., et al. (2022). "Loss of bisecting GlcNAcylation on MCAM of bone marrow stoma determined pro-tumoral niche in MDS/AML."

Leukemia. IF= 12.883

骨髓(BM)基质在支持造血干细胞(HSC)生长中起着关键作用。糖基化有助于HSC与周围微环境之间的相互作用。作者观察到MDS/AML患者BM基质细胞中的二等分N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)结构明显低于健康受试者。恶性克隆细胞将外泌体miR-188-5p递送至受体基质细胞，在那里它通过靶向MGAT3基因抑制平分GlcNAc。蛋白质组学分析显示GlcNAc结构减少和MCAM的表达增强，MCAM是BM利基的标志物。作者将MCAM描述为一种二等分GlcNAc靶蛋白，并将Asn56鉴定为MCAM上二等分GlcNAc修饰位点。基质细胞表面的MCAM与减少的二等分GlcNAc强烈结合骨髓细胞上的CD13，激活响应性ERK信号，从而促进骨髓细胞生长。综上所述，该研究结果提出了一种新机制，即MDS/AML克隆细胞通过改变基质细胞的糖基化水平来产生自我许可的生态位。

18.安徽医科大学第二附属医院何淑芳/金世云团队：缺血预处理来源的血浆外泌体保护心力衰竭心脏

Luo, Z., et al. (2022). "Plasma exosomes generated by ischaemic preconditioning are cardioprotective in a rat heart failure model."

Br J Anaesth.IF=11.719

前期报道：Br J Anaesth | 安徽医科大学第二附属医院何淑芳/金世云团队：缺血预处理来源的血浆外泌体保护心力衰竭心脏

19.苏州大学李杨欣教授团队：外泌体circHIPK3作为分子粘合剂招募泛素连接酶降解HuR防止心脏衰老

Ding, F., et al. (2022). "circHIPK3 prevents cardiac senescence by acting as a scaffold to recruit ubiquitin ligase to degrade HuR."

Theranostics 12(17): 7550-7566. IF=11.600

前期报道：苏州大学李杨欣教授团队揭示外泌体中circHIPK3通过作为分子粘合剂招募泛素连接酶降解HuR来防止心脏衰老

20.哈尔滨医科大学附属第二医院金世柱教授团队：毛囊间充质干细胞衍生的sEVs用于急性胰腺炎的治疗

Li, S., et al. (2022). "Hair follicle-MSC-derived small extracellular vesicles as a novel remedy for acute pancreatitis."

J Control Release 352: 1104-1115. IF=11.467

前期报道：J Control Release|哈尔滨医科大学附属第二医院金世柱教授团队：毛囊间充质干细胞衍生的sEVs用于急性胰腺炎的治疗