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对于多发性骨髓瘤患者来说，多种类型的免疫疗法被用于治疗，包括抗体-药物结合物，双特异性抗体等。嵌合抗原受体(CAR) T细胞等新的免疫疗法被证明是有效的，并正在取代他们成为新的治疗标准。然而，关于如何对多发性骨髓瘤患者最好地使用这些药物和控制毒性仍存在问题。在本文中，我们将盘点多发性骨髓瘤领域的CAT-T细胞疗法以及如何讨论利用CAT-T细胞如何使用造福更多的肿瘤病人。   多发性骨髓瘤(MM)是第二大最常见的血液癌症，归因于一种浆细胞恶性肿瘤，具体表现为突变浆细胞的增殖增加。目前有几种治疗方法被指定用于治疗MM患者，包括免疫调节药物(IMiDs)、单克隆抗体、供体淋巴细胞输注(DLIs)和异基因干细胞移植。然而，复发难治性(RR) MM患者的治愈率和预后大多较差。目前，针对多发性骨髓瘤患者的免疫治疗药物的开发已经迈出了重要的一步。单克隆抗体、检查点抑制剂、抗体-药物偶联、双特异性T细胞接合物(BiTEs)和过继T细胞治疗(ACT)是免疫基础疗法的例子，已经扩展到MM的治疗。有利的是，daratumumab和elotuzumab是FDA批准的单克隆抗体，已被证明可以增强免疫系统，靶向MM细胞。    过去十年中，基因工程嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法已被确定为ACT的高级亚群，用于治疗癌症、感染和过敏性疾病。自从CAR-T假说在20世纪80年代末首次提出以来，许多支持的临床前和临床研究已经开展，以评估工程T细胞在各种血液恶性肿瘤中的能力。CD19、CD20、CD30和CD138是在不同种类的血液癌中发现的最主要的靶抗原。CD19是B细胞上普遍存在的表面标记，被用于工程抗CD19 CAR-T细胞，该细胞被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)疾病。CAR-T细胞疗法作为一种有前途的治疗多发性骨髓瘤的方法首次被开发用于ALL、CLL和DLBCL恶性肿瘤。 治疗方法的成功，如CAR-T细胞治疗，需要目标抗原在肿瘤细胞上的严格和选择性表达，以及它们在正常细胞上的非表达。临床研究已经确定了多种表达在多发性骨髓瘤异常浆细胞上的靶抗原。  值得注意的是，CAR-T细胞治疗的有效性被广泛应用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，主要是急性和慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。毋庸置疑，CAR-T细胞疗法将被认为是有前途和强大的工具之一，尽管对其有效性和安全性存在一些重要的担忧。  3.1 BCMA CAR-T cell B细胞成熟抗原(BCMA)是肿瘤坏死因子(TNF)家族的一员，专门存在于B细胞、正常和恶性浆细胞上。BCMA的表达与几个关键因素密切相关，包括跨膜激活剂亲环配体相互作用剂(TACI)、钙调节剂和TNF家族B细胞激活因子(BAFF)受体。BCMA在多发性骨髓瘤细胞的形成中发挥着重要作用，并通过抗BCMA抗体-药物偶联物(GSK2857916)、双特异性T细胞接合物(BiTE) (AMG420)和CAR-T细胞治疗作为合适的靶抗原。 3.2 CD19-CAR-T cell CD19是成熟B细胞上多分子复合体的信号因子，也是免疫球蛋白超家族的成员。它被认为是多种B细胞血液系统恶性肿瘤的一种重要和常见的靶抗原表达。CD19与BM微环境相关的耐药与骨髓瘤细胞中CD19的表达有明显的关系，而且CD19在多发性骨髓瘤干细胞中有表达，这是骨髓瘤肿瘤具有自我更新和耐药能力的群体。因此，CD19可以作为MM治疗策略的可靠靶抗原。 3.3 Kappa (κ) light chain-CAR-T cell 轻链亚群(κ或λ)可在成熟B细胞上表达，并可被免疫治疗策略靶向。因此，在MM患者中，轻链的特定子集可以靶向于MM肿瘤细胞，这在健康B细胞上是不同的。CAR-T细胞可以显著靶向MM细胞上的轻链。此外，候选患者在不同治疗方法下的B细胞损耗将导致CAR-T细胞治疗中难以选择特定的轻链。 3.4 NY-ESO-1-CAR-T细胞 NY-ESO-1是一种细胞内癌蛋白，属于肿瘤/睾丸抗原(CT)家族。此外，NY-ESO-1在各种癌症中表达，如复发的MM。此外，内源性表达NY-ESO-1抗原的MM细胞被工程CAR-T细胞靶向，重定向到肿瘤靶点。 3.5 CD38-CAR-T cell CD38是MM细胞上的靶抗原，被称为跨膜糖蛋白，具有多种关键作用，。它通常在NK细胞、T细胞、B细胞、髓样前体和浆细胞上表达。此外，不同的健康组织已被证明表达由破骨细胞、肠道、神经系统、前列腺细胞和肌肉细胞组成。CD38在骨髓瘤细胞和健康造血细胞上都有中度表达，这增加了肿瘤靶向/非靶向毒性的风险。在以免疫治疗为基础的方法中，已经开发了各种单克隆抗体来靶向MM细胞上的CD38。 3.6 CD44v6-CAR-T cell CD44亚型变异6 (CD44v6)糖蛋白是主要的透明质酸受体，通常在血液和上皮肿瘤中过表达，在43%的MM患者中证实，大部分是晚期和高危病例。CD44v6是一个合适的候选单抗靶向。在放射免疫治疗试验研究的I期研究中，bivatuzumab mertansine作为人源化的抗cd44v6单克隆抗体显示出受保护的结果，仅在皮肤中发生可逆反应。 3.7 CD56-CAR-T cell CD56属于免疫球蛋白超家族，是一种细胞表面糖蛋白，在细胞-细胞和细胞-基质相互作用中起调节作用。CD56一般在健康激活的T细胞、NK细胞、上皮细胞和神经细胞上表达，而在正常的浆细胞上不表达。此外，在超过78%的MM患者中，肿瘤浆细胞上有CD56过表达。抗CD56单克隆抗体已被用于靶向CD56 MM细胞。 3.8 CD70-CAR-T cell CD70 (CD27L)属于肿瘤坏死因子家族，在浆细胞分化中具有重要作用。CD70在实体瘤和血液恶性肿瘤中过表达，而在健康细胞中低表达。CD70是mAb治疗的潜在靶点。基于抗肿瘤细胞毒性和fc依赖的抗体活性，一种人源化的抗cd70单抗CSGN-70已生成针对MM细胞的单克隆抗体。BMS-936561和SGN-75单克隆抗体是已经产生的攻击MM病例骨髓瘤细胞的单克隆抗体。 3.9 CD138-CAR-T cell CD138被称为syndecan 1，是一种粘附分子，属于硫酸肝素蛋白多糖的syndecan家族。一般来说，成熟的上皮细胞和一些恶性的浆细胞，以及正常细胞都可以表达CD138。然而，它在正常的T和B细胞上不表达。此外，CD138在MM细胞上过表达，主要发生在复发或进展性疾病中，这些疾病可导致癌症进展。因此，CD138可以被认为是MM患者中一个潜在的和有吸引力的候选靶点。  3.10 SLAM7-CAR-T cell SLAMF7是一种被称为CD319或CS1的跨膜受体，属于淋巴细胞信号激活分子家族。SLAMF7有助于巨噬细胞吞噬不同的造血恶性细胞。SLAMF7在恶性浆细胞中表达显著，而在造血干细胞和非血液组织中不表达。一般来说，在癌前和新确诊的MM患者中也表达SLAM7。抗slamf7治疗性抗体已经被开发出来，在多个临床试验研究中，抗slamf7 CAR-T细胞对骨髓瘤细胞进行了研究。 3.11 Lewis Y-CAR-T cell 碳水化合物抗原Lewis Y (LeY)是与Lewis血型抗原系统相关的约50% MM过表达的靶抗原。有趣的是，LeY在健康细胞上的低表达水平使其成为MM治疗的合适候选者。根据之前发表的临床前研究，LeY-CAR-T细胞具有潜在的抗肿瘤活性，且不存在靶向/肿瘤外毒性问题。 3.12 NKG2D-CAR-T cell 自然杀伤基团2成员D (NKG2D)是一种跨膜蛋白，对细胞表面受体具有激活作用。一般来说，NKG2D在几种已知的效应因子CD8 T细胞上表达，包括γδ T细胞、NKT细胞和NK细胞。NKG2D检测多种配体，如ul16结合蛋白(ULBP)和主要组织相容性复合体I类多肽相关序列(MIC) A/B。在对感染的反应中，DNA损伤、恶性转化和上述配体会在组织中过度表达，而在生理状态下配体却不存在。NKG2D在多种实体和血液癌症中均有表达，如AML和MM。因此，NKG2D可以被认为是CAR-T细胞治疗MM的潜在靶抗原。 3.13 TACI-CAR-T cell 跨膜激活器和CAML交互器(TACI)属于肿瘤坏死因子受体超家族，通常在恶性浆细胞上表达较低。TACI结合到其名为APRIL的配体上，由CD138作为辅助受体介导。APRIL是TACI和BCMA常用的配体。已经进行了临床检查以评估基于双4的CAR-T细胞，发展为靶向表达在骨髓瘤细胞上的BCMA和TACI。此外，根据最近的研究，表达TACI的T调节细胞(treg)可以被基于april的CAR-T细胞抑制，从而间接根除MM细胞。 3.14 GPRC5D-CAR-T cell GPRC5D是一种骨髓瘤细胞表面抗原，属于人类孤儿家族G蛋白偶联受体。GPRC5D一般在cd138mm细胞和毛囊细胞上表达。最近，GPRC5D被认为是MM患者CAR-T细胞治疗的一个有吸引力的靶抗原。 3.15 Integrin-β7-CAR-T cell 糖基化或构象修饰被认为是翻译后过程，可以将非癌症特异性的靶表位转化为特异性的类型。整合素-β7就是一个翻译后MM靶抗原的例子，通过对骨髓瘤细胞的筛选，已经发现了超过10000个杂交瘤。在多发性骨髓瘤患者的几种指定疗法中，MMG49单抗已开发出潜在靶向一小部分CD19 B细胞和整合素-β7肿瘤特异性构象的药物。 3.16 CD299-CAR-T cell 被称为SLAMF3或Ly9的CD299受体属于SLAM家族。无论MM的分期和对MM患者的治疗情况如何，CD299在MM细胞上均能稳定表达，这是MM细胞存活所不可或缺的。它在cd19 - cd138阴性MM细胞上也有阳性表达，称为耐药MM细胞群。从这个角度来看，cd299靶向的CAR-T细胞可以被产生来攻击大量的MM细胞并保留对化疗有抗药性的MM细胞。 3.17 CD1d-CAR-T cell CD1d与MHC i类样分子有关，这种分子被称为另一种靶抗原，在MM细胞的癌前和早期过度表达。在疾病的晚期，尽管CD1d表达减少。CD1d将糖脂递呈给NKT细胞，其方式与抗原递呈细胞通过MHC介导的方式相似。因此，为了靶向CD1d MM细胞，开发了CD19- car - nkt细胞，该细胞具有同时靶向骨髓瘤细胞CD1d和CD19抗原的能力。与抗cd19 CAR-T细胞单一治疗相比，这种CAR-T细胞具有高效的抗肿瘤反应。作为一个优势，这种抗cd19 CAR-NKT细胞疗法显示对单核细胞无细胞毒性，导致血细胞中CD1d表达升高。 CAR-T细胞疗法的出现为MM病例的治疗开辟了新领域。尽管在寻找合适的靶抗原方面存在困难，但MM对CAR-T细胞治疗显示出很有希望的反应。 CAR-T细胞通过靶向多种靶点，可以在其他CAR-T细胞或治疗方法的作用下，成为治疗多发性骨髓瘤患者的利器。然而，为了识别易感的和特异性的靶抗原，修饰有效的CAR-T细胞，提高CARs的安全性，这将有助于CAR-T细胞对肿瘤细胞产生令人印象深刻的反应，进行相关的临床研究是至关重要的。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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