16年首次更新！抗磷脂综合征分类标准新在哪里？

*仅供医学专业人士阅读参考

1999→2006→202X？

抗磷脂综合征（APS）作为重要的获得性易栓症以及反复流产的病因之一，越来越得到临床医生的重视，随着过去十余年临床和基础研究的持续进展，对于APS的认识逐渐深入，16年前APS分类标准已经不能满足当前临床需求。近年来，由美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同牵头的新APS分类标准修订草案面世已经指日可待，而本次ACR年会中特地带来了尝鲜分享。

从札幌到悉尼：现行APS分类标准有哪些局限性？

现行的APS 2006悉尼分类标准根据1999年札幌标准修订而来（图1），该标准延续从APS的临床标准和实验室标准2个维度定义APS。

这一版本的分类标准对于临床表现仅仅局限于非炎症血栓事件和病理妊娠，并未涉及APLs相关微血管病变和血液系统损害等；在实验室标准方面，缺乏针对抗磷脂抗体（aPLs）具体阳性定义尚不明确，并未进行风险分层等等。因此，随着标准制定的方法学进展，ACR/EULAR历时4年余，通过4个阶段（增加内容、删减内容、进一步删减/配比权重/敲定阈值、实例验证）^[1]，基于数据驱动和专家咨询发布了新的APS分类标准。

图1.2006年悉尼修订标准对APS的定义^[2-3]

千呼万唤始出来：尚未面世的分类标准新在哪里

专家首先重申分类标准和诊断标准的差异，再次强调本次制定的是APS分类标准，重点用于临床研究，而并不考虑药物经济学和临床治疗决策，因此，本分类标准具有极高的特异性（99%），而敏感性相对不足。这就意味着，如果临床诊疗中一位患者如果不符合该分类标准，并不意味着“肯定不是APS”。

表1：分类标准和诊断标准的差别

新的分类标准采纳了当前流行的分类标准积分制的形式，重点修改了主要临床特征的定义，全方位深入的拓展并定义了APS的6大临床主征（Domain），即：D1——静脉事件、D2——动脉事件、D3——微血管病变、D4——病理妊娠、D5——心脏瓣膜病变、D6——血液系统损害、D7——LA检验以及D8——aCL/ aβ2GP1检验。

▌ 拟更新：D1&D2大血管病变

更新D1“静脉血栓栓塞（VTE）是/否合并高危因素”和D2“动脉血栓（AT）形成是否合并心血管疾病（CVD）高危因素“方面的内容，明确了传统血栓形成危险因素对大血管事件的风险分层，详细如下：

· VTE主要危险因素（1个及以上为高危）——活动性恶性肿瘤、住院状态、严重创伤、高风险手术；

· VTE次要危险因素（2个及以上为高危）——活动性系统性自身免疫疾病或活动炎症性肠病、急性/活动性严重感染、中心静脉导管、激素替代治疗（含雌激素口服避孕药或正在进行试管婴儿怀孕）、长途旅行、肥胖、怀孕或产后、长时间固定或低风险手术；

· CVD高危因素（1个及以上为高危）——严重高血压、长期糖尿病、严重高脂血症、慢性肾脏病；

· CVD中等危险因素（3个及以上为高危）——无严重高血压、糖尿病、中度高血脂、当下正在吸烟、肥胖；

▌ 拟更新：D3微血管病变

更新D3“可疑微血管病变”和“确诊微血管病变“方面的内容，明确了微血管病变的定义，详细如下：

· 可疑微血管病变——网状青斑（体征）、青斑样血管病（体征）、急/慢性aPLs相关肾病（体征或实验室检查）、肺泡出血（症状和影像）；

· 确诊微血管病变——青斑样血管病（体征和病理）、急/慢性aPLs相关肾病（病理）、心肌病变（影像和病理）、肾上腺出血（影像和病理）；

编者按：

 aPLs相关肾病（APLN）是aPLs与组织病理学发生改变共存的疾病，其中可见涉及小动脉和肾小球毛细血管的血栓微血管病变，可合并其他一种或多种表现（累及机化血栓的纤维内膜增生，伴或不伴再通；动脉和小动脉纤维和/或纤维细胞闭塞；局灶性皮质萎缩；小管甲状腺化，即含有嗜酸性管型的大片萎缩小管区）。

▌ 拟更新：D4病理妊娠

更新了D3病理妊娠方面的内容，重新定义病理妊娠，详细如下：

· 3次或3次以上连续胚胎前/胚胎死亡（孕10周内）和/或胎儿死亡（孕10周0天-15周6天）；

· 胎儿死亡（孕16周0天-33周6天），无先兆子痫或胎盘功能不全的严重表现；

· 合并或不合并胎儿死亡的子痫前期或胎盘功能不全（可见其中一种并发症的严重表现，孕34周0天内）；

· 合并和不合并胎儿死亡的子痫前期或胎盘功能不全（并发症的严重表现均可见，孕34周0天内）。

编者按：

只有空胎囊或卵黄囊为胚胎前死亡、可检测到胚胎且10周内胚胎小于正常大小为胚胎死亡、头臀长度超过30mm或其他测量（如双顶径测量）符合怀孕超过10周的死胎为胎儿死亡。

▌ 拟更新：D5心脏瓣膜病变和D6血液系统损害

新增D5心脏瓣膜病变“瓣膜增厚“、“瓣膜赘生物”以及D6血液系统损害“血小板减少症（最低20-130x10⁹/L）“的内容，增加了对APLs相关心脏瓣膜病变和血小板减少症的关注，其中：

表2：不同程度血小板减少对APS的特异性

▌ 拟更新：D7——LA检验

更新基于凝血功能测定的LA检验“单次阳性“和“持续阳性”，基于不同定义和权重强调了单、双和三aPL阳性。

▌ 拟更新：D8——aCL/ aβ2GPI检验

更新基于ELISA法检测aCL/ aβ2GPI的内容，根据IgM和lgG区分aCL/aβ2GPI阳性患者，以此指导临床试验纳排标准设定，定义了与临床相关的2种aCL/aβ2GPI阳性阈值，具体如下：

IgM型aCL和/或aβ2GPI为中高度阳性

IgG型aCL和/或aβ2GPI为中度阳性

IgG型aCL或aβ2GPI为高度阳性

IgG型aCL和aβ2GPI为高度阳性

ELISA法的阈值中等滴度为40-79U，高滴度为大于等于80U

总结

历经4年余，重新修订的APS分类标准，重新定义了APS的临床主征，让大家对于APS有了一个全新的认识，进一步扩宽了临床医生的视野。

然而，仍有一些令人觉得遗憾的地方，比如，分类标准过于注重特异性，而失去了灵敏度；对于病理妊娠临床定义过于严苛；并未纳入包括抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物等新型抗磷脂抗体；未能容纳接受新型的抗磷脂抗体检测方法（化学发光法）。

关于本分类标准在普适人群，以及老年、儿童等特殊人群中的诊断效能如何，有待进一步证实。

专家简介

赵久良 教授

· 博士，北京协和医院风湿免疫科副教授，硕士生导师，主任助理

· 主要从事系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、结缔组织病相关肺动脉高压等风湿免疫病的基础与临床研究。先后参与国家“十一·五”、“十二·五”、“十三·五”科技支撑计划风湿免疫病相关课题

· 已代表团队在全国学术会议发言19次，国际会议发言9次，参与发表SCI文章106余篇，其中第一作者及通讯作者SCI 28篇，获得日本风湿病学会国际青年奖、东亚风湿病学会青年奖、国际狼疮大会旅行奖、中华医学会风湿病学会优秀论文奖、《中华医学杂志》“金笔奖”、2020年中国医师报“十大青年研究者奖”、第二届协和杰出青年奖

· 目前任中华医学会风湿病学分会青委副主委、亚太风湿病联盟（APLAR）青委副主委、中国医师协会风湿免疫科医师分会青委副会长、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会常委兼秘书长，北京风湿病学会委员兼秘书，《Frontiers in Medicine》(IF 5.095)副主编、《中华医学杂志》通讯编委、《协和医学杂志》、《中华临床免疫和变态反应杂志》青年编委。

参考文献：

[1]Barbhaiya M, Zuily S, Ahmadzadeh Y, et al. Development of a new international antiphospholipid syndrome classification criteria phase I/II report: generation and reduction of candidate criteria[J]. Arthritis care & research, 2021, 73(10): 1490-1501.

[2]Miyakis S, Lockshin M D, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)[J]. Journal of thrombosis and haemostasis, 2006, 4(2): 295-306.

[3]Wilson W A, Gharavi A E, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop[J]. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 1999, 42(7): 1309-1311.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：桂枝

本文审核：赵久良教授 北京协和医院

责任编辑：卡带

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