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结核与结节病的双向相关性

 忘仔忘仔 2022-12-07 发表于山西

马志明编译

广州市胸科医院  呼吸与危重症医学科

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文献来自:Wang SH, Chung CH, Huang TW, et al. Bidirectional association between tuberculosis and sarcoidosis. Respirology. 2019 May;24(5):467-474.

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摘要

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背景与目的结核病(TB)和结节病均是肉芽肿性疾病,具有潜在的相互联系。然而,仍然存在许多不确定性;因此,本研究旨在阐明这些疾病之间的相关性。

方法:在这项回顾性纵向队列研究中,我们使用2000至2015年从中国台湾健康保险数据库获得的数据建立了两个队列。一个队列包括31221例结核病患者和62442例年龄、性别和指数年匹配的对照组,用于分析结节病的风险;另一组包括2442例结节病患者和9688对照组,用于评估结核病的风险。在每个队列中使用校正潜在混杂因素的Cox比例风险模型。

结果:结核病患者患结节病的风险是非结核病患者的8.09倍(95% CI = 3.66-17.90),而结节病患者患结核病的风险是非结节病患者的1.85倍(95% CI = 1.36-2.50)。结核亚型分析显示肺外结核患者发生结节病的风险最高,与非结节病患者相比,结节病患者发生肺外结核的风险最高。在整个随访期间,结核病患者发展为结节病的风险较高,但结节病患者仅在第一年内发展为结核病的风险较高。

结论:结核病是结节病的风险因素。这项双向队列研究的结果也突出了结节病和结核病诊断的临床困难。

关键词:双向相关性;肉芽肿性疾病;风险因素;结节病;结核病。

概况:

这项双向队列研究强调了结核病 (TB) 是结节病风险因素的证据。结节病患者在结节病诊断后的第一年内发展为结核病的风险较高。

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引言

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结核病(TB)是一种由结核分枝杆菌引起的感染性疾病,其特征为结核杆菌表现出细胞内的生存策略和慢性肺部炎症。2015年全球报道了大约1040万例新的结核病病例和估计140万例结核病相关的死亡病例;因此,结核病仍然是一个主要的全球健康问题[1]。估计全球有1/3人口存在潜伏性结核感染(LTBI),其终生存在活动性结核的风险。在2012年台湾地区结核病和结核病相关死亡的发生率分别为53/10万和2.7/10万[2]。肺结核是肉芽肿性肺部疾病中的一种[3],显微镜下显示结核感染引起的炎症特征性表现为中心性干酪样坏死[4]。

结节病是另一种多系统受累的肉芽肿性疾病。90%以上的患者发生结节病的肺和纵隔受累[5]。结节病的患病率和发病率分别为每年4.7-64/10万和1.0-35.5/10万,非洲裔美国人和北欧人的发病率最高[6]。临床表现和影像学特征因结节病的分期而异[7]。显微镜下显示肉芽肿为典型的非干酪样肉芽肿,主要沿支气管血管束、小叶间隔和胸膜下肺区的淋巴管分布[8]。

结核病和结节病都是肉芽肿性疾病,表现出临床和放射学的相似性。在一些结节病患者中,其较大部位也可能见到广泛性或纤维蛋白样坏死,从而增加了与结核病鉴别诊断的困难[9-10]。相反,目前结节病的治疗,如皮质类固醇或TNF-α抑制剂,长期使用后可能会显著增加结核病的发病率[11-12]。结核病与结节病之间的相关性可能仍然复杂且尚未确定。

虽然结节病的病因尚不清楚,但已推测其遗传易感性、环境因素和传染性的参与[13-16]。先前的一项研究报道了结节病患病率高的国家其分枝杆菌检出率也高[17]。在对31项研究进行的荟萃分析中显示,在结节病患者中,这些研究使用PCR鉴定分枝杆菌的核酸特异序列,874患者中有231例显示分枝杆菌阳性[18]。然而,这些研究采用了病例-对照或横断面设计,妨碍了阐明结核病与结节病之间的因果关系。已经注意到一些不一致的结果和两种疾病相关性的不确定性[19-21]。在其他研究中,结节病检出率的增加与低结核病患病率相关[22-23]。

方法学和统计异质性以及所发表的偏倚证据可能解释这些研究之间的差异。因此,需要一项纵向研究来评估TB和结节病之间的相关性。因此,我们进行了一项双向、全国性、基于人群的队列研究,以探讨结核病是否会增加结节病的风险,反之亦然。

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方法

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数据来源

这项回顾性队列研究的数据来自纵向健康保险数据库(LHID),全民健康保险研究资料库(NHIRD)的一个子数据集,包含了99%以上的台湾地区人群的医疗保健数据[24]。在LHID中全台湾地区人群中的代表性和疾病诊断的精确性已得到验证[25-26]。为了保护隐私,索赔数据中的个人信息被加密和匿名。

研究人群

本研究采用包括两组的回顾性纵向设计(图1)。结核病和结节病的诊断采用第9版临床修订的国际疾病分类(ICD-9-CM)进行编码。在第1组中,我们确定了2000-2015年间新诊断为结核病的患者(ICD-9-CM 010-018)。索引日期是结核病诊断的首次日期,一次在住院记录中,两次在门诊记录中。在索引日期之前有TB或结节病病史(ICD-9-CM 135),年龄小于20岁或数据缺失的患者被排除。非结核病队列从具有相同排除标准的LHID中选择,并按性别、年龄和指数年以2:1的比率与结核病队列相匹配。在第2组中,我们使用与第1组相似的方法建立结节病队列。对于来自结节病队列的每位患者,随机选择来自LHID的4个对照作为非结节病队列,并按性别、年龄和指数年份进行匹配。

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图1 显示研究对象选择的流程图。TB:肺结核。

结果和随访

本研究的终点是结节病(第1组)或TB (第2组)的新发展。在台湾地区,结核病的新病例必须在7天内提交台湾地区疾病控制中心,最后的组织病理学和结核病培养结果也必须提交文件复习和医疗报销。此外,在LHID中结核的诊断得到了高精准验证[2]。在本研究中,结节病的确认是基于从LHID中提取的ICD编码。结节病的诊断由相关专家根据临床表现、影像学和组织病理学来确定。此外,临床上还应排除其他肉芽肿性疾病,如TB。为了保持ICD编码的准确性,台湾地区NHI从医院随机抽取索赔,并严格审查医疗记录。随访期定义为从索引日期到诊断为结节病(第1组)或TB (第2组)时间间隔、2015年12月31日或退出NHI计划的时间间隔,以先发生者为准。

人口统计学变量和合并症

本研究的人口统计学变量包括性别、年龄和城市化水平。研究了被确定为结核病或结节病可能危险因素或共病的变量,包括糖尿病(DM; ICD-9-CM 250) 、高血压(ICD-9-CM 401-405) 、高脂血症(ICD-9-CM 272) 、缺血性心脏病(IHD; ICD-9-CM 401-414) 、充血性心力衰竭(心力衰竭; ICD-9-CM 428) 、癌症(ICD-9-CM 140-208) 、慢性阻塞性肺病(COPD; ICD-9-CM 490-491,495-496),中风(ICD-9-CM 430-438),慢性肾脏病(CKD; ICD-9-CM 585) 和人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染(ICD-9-CM 042,043,044,V08)。

统计分析

对于分类变量两组患者的数据比较采用卡方检验,对于连续变量采用Student t检验。我们使用kaplan-meier方法分析第1组结节病和第2组TB的累积发病率。使用Poisson回归模型分析结节病(第1组)和TB (第2组)的发病率比(IRR)。采用Cox比例风险回归分析评估结节病(第1组)和TB (第2组)风险的校正风险比(HR)。所有统计分析均使用SAS 9.4软件(SPSS公司,芝加哥,IL,USA)。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。

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结果

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第一组:结核病与结节病的风险

在对性别、年龄和指数年进行匹配后,我们确定了31221例TB患者队列和62442例非TB患者队列(图1)。TB患者队列糖尿病、癌症、COPD和HIV的患病率较高,高血压、高脂血症、IHD、CHF、中风和CKD的患病率低于非TB队列(表1)。TB和非TB队列的平均随访时间分别为9.52年和10.04年。TB和非TB队列结节病发生前的平均时间分别为6.13年和8.83年(表S1A,补充资料)。

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根据多变量Cox比例风险分析,TB队列的结节病风险显著高于非TB队列(校正HR = 8.09,95% CI = 3.66-17.90)。TB队列结节病的IRR比非TB队列高14.77倍(95% CI = 14.03-15.51) (表2)。在图2A中,在随访期结束时,TB队列中的患者比非TB队列中的患者表现出更高的结节病累积发病率(log-rank检验;P<0.001)。分层后 (表S2A,补充资料),所有TB队列患者的校正HR均显著高于非TB队列患者,CKD和4级城市化亚组患者除外。

根据ICD-9-CM代码,我们将TB队列分为肺结核、肺外结核和粟粒性结核亚组。肺和肺外结核亚组发生结节病的校正HR (分别为2.19和8.88)高于非结核队列(表3A)。在表4中,TB队列在所有时期亚组中结节病的发生率较高。在1-5年和> 5年的随访期间,TB队列的校正HR高于非TB队列(分别为2.60年和7.98年)。

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第二组:结节病与结核病的风险

配对后,我们确定结节病队列中的2442例患者和非结节病队列中的9688例患者(图1)。在表1中,与非结节病队列相比,结节病组的癌症和HIV患病率较高,而糖尿病、高血压、高脂血症、IHD、CHF、COPD、中风和CKD患病率较低。结节病和非结节病队列的平均随访时间分别为7.46年和8.26年。结节病队列中结核发病前的平均时间为1.48年,在非结节病队列为5.78年(表S1B,补充资料)。

根据Cox比例风险分析,结节病队列结核病风险的校正HR比非结节病队列高1.85倍(95% CI = 1.36-2.50); 表2)。在随访期结束时,结节病队列的TB累积发病率明显高于非结节病队列(图2B)。分层后,排除男性、年龄> 70岁、糖尿病、高血压、IHD、CHF、非癌症、COPD、中风、CKD和4级城市化亚组(表S2B,补充信息)后,结节病队列的校正HR明显高于非结节病组。

结节病队列显示发生肺结核(校正HR = 1.08,95% CI = 1.02-1.64) 和肺外结核(校正HR = 6.60,95% CI = 3.58-11.22) 的风险高于非结节病队列(表3B)。在表4中,结节病队列在<6个月和6-12个月的随访期间,但随访时间不超过1年,其TB发病率和发展为TB的校正HR高于非结节病队列。

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讨论

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据我们所知,本报告代表了第一个台湾地区队列研究,以探讨TB和结节病之间的双向关系。结核病患者发生结节病的风险是非结核病患者的8.08倍;在整个随访期间,这种风险较为显著。与此对照,结节病患者比非结节病患者发生TB的风险高1.85倍,但仅在1年的随访期内有显著风险。

尽管结核病和非结核病队列中的患者在指数日表现出不同的共病患病率和城市化水平(表1),经校正的Cox回归分析显示TB仍然是结节病的独立危险因素(表2)。在表S2A (补充资料)大多数性别、年龄、共病与城市化水平亚组分析中,结核队列结节病发病率高于非结核队列。以前的一篇综述文章包括流行病学和分子研究,确定结核病是诱发免疫反应导致结节病的触发因素,尤其在结核病负担较高的国家[21]。我们的纵向研究加强了结核独立增加结节病风险的证据。

在整个随访期间,TB患者发生结节病的风险增加(表4)。结核病很可能表现为进展性疾病,而结核后结节病可能发生更缓慢,在结核病治疗后很长时间发生。在大多数活动性结核病患者中,疾病的活动状态是由于LTBI的再激活。慢性炎症涉及CD4和CD8 T细胞、Th17细胞、TNF-α和干扰素γ (IFN-γ),当LTBI期间免疫系统保留结核杆菌时,其慢性炎症进展[27]。大多数结核病患者在1年内完成治疗,我们认为结核病对结节病发展的影响可能涉及到慢性炎症和自身免疫。尽管结核病和结节病之间的病理生理相关性仍然令人困惑,但已经提出了一些假说和证据。

首先,在30-50%个结节病样品中发现了分枝杆菌脱氧核糖核酸[17,18]。细胞膜中高脂质和糖蛋白含量使结核分枝杆菌成为巨噬细胞吞噬体中降解不良的抗原,随后的微生物诱导的宿主反应促进炎症细胞的聚集,导致结节样组织形成[6]。这一假说得到了研究结果的支持,即不可降解的分枝杆菌抗原可能在结节样肉芽肿部位触发抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答[28-29]。第二,在结节病和TB患者中宿主B细胞和T细胞对分枝杆菌抗原的免疫反应相似,如超氧化物歧化酶、热休克蛋白、分枝杆菌转移酶(例如Ag85A)和过氧化氢酶(例如katG),这些研究表明,TB在结节病的发病机制中起着至关重要的作用[30-34]。

在表3A的亚组分析中,肺外结核患者比肺结核患者发生结节病的风险更高(第1组)。在表3B中,结节病患者发生肺外结核的风险也高于肺结核(第2组)。这些发现突出了在临床上结节病和肺外结核鉴别诊断的困难。肺结核患者的影像学表现与结节病患者有所不同。与此对照,肺外结核和结节病的鉴别可能只有通过病变标本进行组织病理学检查和结核分枝杆菌培养。由于结核分枝杆菌的培养可能需要数月的时间来诊断结核,可能在数月后才能改变初步诊断。在表4中,TB和结节病队列显示1年内终点发生的风险较高,这可能强化了一种假说,即结节病患者发生结核病的风险周期短可能与误诊相关。此外,对这两种疾病罕见共存的研究在未来可能很有必要[35, 36]。

这项研究有一些局限性。首先,我们无法分析NHIRD所提供的相关数据。其次,疾病识别是基于ICD-9-CM,医生可能会错误分类。尽管在NHIRD中的其他疾病已经得到了外部验证,但这些数据可能不如随机对照试验的数据准确或严格[.2,37,38]。第三,尽管对潜在的混杂因素进行了谨慎的调整,但在回顾性队列研究中仍然存在不可预防的偏倚。尽管如此,我们的研究结果来源于一项台湾地区性的大样本量队列研究和15年的随访期,为结核病和结节病之间的相关性提供了新的信息。

总之,结核病患者发生结节病的风险是普通人群的8.08倍。结核病患者发生结节病可能更慢,在结核病治疗很久之后发生。这个双向队列也强调了在短风险期内临床上诊断结节病和结核病的困难。我们推荐临床医生在管理结核病患者时应监测结节病的发生。

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