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背景 妊娠的特点是母体解剖和生理发生根本性变化，以维持和支持发育中的胎儿，并保护母亲，分娩后母亲的健康状况对婴儿以及其他未来后代的“妊娠第四期”发育至关重要。蜕膜、子宫、宫颈等的明显变化，伴随着母体心血管功能的深远的、可量化的改变，特别是心输出量和外周血管阻力。实际上，胎儿-胎盘-母体系统的共生状态应该是胎儿/胎盘在子宫内创造一个最佳的生长环境，同时保护和培育其宿主。先兆子痫是人类妊娠特有的一种综合征，其特征在于为胎儿和母亲提供最佳生长和存活的正常适应被破坏。作为一种综合征，先兆子痫通过高血压和其他器官效应来识别。子痫前期自古以来就为人所知。公认的症状可能出现在妊娠早期或晚期以及产后，对母体和胎儿产生一系列影响，从轻度(新发高血压和蛋白尿)到重度，包括子痫、HELLP综合征和其他器官损伤，伴有或不伴有胎儿生长受限。越来越多的证据表明持续的影响，即使是轻度的先兆子痫，也可能影响母亲和婴儿的一生。一场看似不可调和的关于“胎盘与心脏”的争论一直围绕着先兆子痫。迫切需要设计一个系统来协调整合该疾病类型和起源。先兆子痫的表型在病因学、病理生理学、发病时间、胎儿受累以及母体和后代的长期影响方面存在差异，足以定义为两种独立的疾病类型，I型和II型。这对继续研究具有学术意义之外的影响，但更重要的是对设计有效的筛查、一级和二级预防和改善策略、治疗以及长期随访和干预具有影响。本文提出支持两种类型先兆子痫(I型和II型)命名的基本原理和证据，这整合了当前关于疾病的表型病因学、病理生理学、临床表现和管理。近几年来，Staff等提出了一个模型，其中母体全身性内皮炎症的增加产生了蜕膜氧化应激和不良螺旋动脉重塑的环境，导致早期先兆子痫，通常与胎儿生长受限有关(FGR)。在胎盘正常但环境易导致母体全身氧化和炎症应激的情况下，动脉粥样硬化可能发展并导致晚期先兆子痫。Redman、Staff及Roberts等提出了一个基于早期和晚期胎盘功能障碍的两阶段先兆子痫模型。虽然早发型疾病的第一阶段较长，对胎盘和胎儿的影响更严重，但晚发型疾病，除了母体综合征，在分娩时不太严重。这两种类型都会引起合体滋养细胞应激和相关应激指标，如氧化应激、凋亡、补体沉积等。共同点是认识到成功的妊娠取决于母体因素对胎儿的影响，以及胎儿因素对母体器官的影响。胎儿通过与子宫、母体心脏和心血管系统的相互作用和改变，有助于为自身和母亲的全身保护创造有利的子宫环境。例如，蜕膜自然杀伤(dNK)细胞与滋养层细胞合作支持着床。蜕膜NK细胞产生促进母胎界面的因子，趋化因子和趋化因子受体在滋养层细胞和dNK细胞上表达，与蜕膜共定位。滋养层通过置换母体内皮细胞和血管中膜将螺旋动脉重塑为低阻和高容血管。健康的功能性胎盘向胎儿提供营养和气体交换，并向胎儿和母体循环提供激素、生长因子和其他物质。潜在的母体内皮损伤或功能障碍可能导致母体血管适应不良、胎盘形成不良和合体滋养细胞应激，或者相反，不充分的胎盘形成和合体滋养细胞应激可能增加sFlt-1的表达，降低PlGF并导致内皮损伤。许多(并非大多数)非综合征型胎儿生长受限病例都与胎盘功能障碍有关。FGR是许多先兆子痫的特征，与早发型疾病不成比例地相关。Karumanchi等通过提供关于病因的内皮细胞/血管生成功能障碍的分子支持和证据，彻底改变了先兆子痫的研究。结果表明，可溶性fms样酪氨酸激酶-1 (sFlt-1)通过与血管生成因子VEGF和胎盘生长因子(PlGF)绑定发挥竞争性抑制作用。正常妊娠中，sFlt-1和PlGF是平衡的，维持正常的血管生成。胎盘缺血和缺氧导致胎盘sFlt-1过度表达和分泌到母体循环中，使平衡偏向抗血管生成。这些事件诱发母体内皮功能障碍，导致先兆子痫的体征和症状。抑制转化生长因子β (TGFβ)信号的抗血管生成蛋白sENG也有助于妊娠血管生成平衡和失衡。一些国家专业指南现在将sFlt-1和PlGF监测纳入其对先兆子痫治疗和随访的建议中。某些妊娠异常说明了这种sFlt:PlGF失衡及其与先兆子痫的相关性。例如，13三体胎儿的妊娠具有非常高的早期先兆子痫风险。这些妊娠的胎盘显示sFlt增加，母亲血清PlGF降低。一项对13三体胎盘嵌合病例的小病例系列显示，一半发生先兆子痫，一例发生妊娠高血压。研究人员将重点放在胎盘作为疾病的驱动因素。这些妊娠的特点是早发型先兆子痫和高sFlt水平。另一方面，妊娠期间吸烟已被证明对先兆子痫有“保护作用”。Lurba等在吸烟者中证明了sFlt和PlGF水平与子宫动脉(UtA)多普勒测量之间的负相关。他们发现，与不吸烟孕妇相比，即使在基于UtA多普勒的先兆子痫高风险的妇女中，血清PlGF也较高，先兆子痫的发生率较低。强调了sFlt/PlGF比率在先兆子痫发展中的重要性:吸烟者的PlGF水平明显较高，维持了健康的血管生成-抗血管生成平衡。然而，尽管sFlt/PlGF失衡不限于妊娠和先兆子痫，但在先兆子痫中，胎盘是这些因素及其失衡的主要来源。心力衰竭、晚期肾脏疾病、腹腔间隔室综合征、心肾综合征等疾病也表现为sFLt/PlGF以及其他血清标记物水平失衡。妊娠需要母体心血管和其他身体系统进行必要的适应，以适应胎儿不断发育的需求。健康母体心脏的适应性反应类似于运动中观察到的反应:以离心性心肌重塑、功能增强和代谢增强为特征的生理性肥大。然而，虽然运动诱发的生理变化是由偶发的力量和容量超负荷产生，休息后再次适应，但妊娠需要一个持续的、逐渐增加的需求。尽管其具有“慢性”性质，但与间歇性运动相反，妊娠通常不会产生在慢性疾病条件下观察到的心脏变化，如高血压或糖尿病，这些变化会诱导向心性心肌重塑和功能受损。动脉血管舒张和胎盘床的其他血管适应。这些变化伴随着肾和肺系统的其他变化，以增加心输出量和血液量，同时降低外周血管阻力(PVR)。为评估正常妊娠和先兆子痫妊娠中母体心脏适应性而研究的参数包括左心室解剖和功能、心输出量、外周血管阻力和许多其他参数。妊娠作为一种容量扩张的状态，包括经常被忽视的静脉系统，会诱发容量超负荷的心脏体征，即使没有先兆子痫且胎盘正常。这种容量超负荷可能导致与肥胖和多胎妊娠相关的先兆子痫风险增加。已知血管内超负荷会触发内皮反应，释放全身炎症介质和活性氧，但也与血清microRNA、游离DNA和胞外囊泡相关。PlGF已被证明在小鼠和人类的心血管重塑中具有重要作用。Aasa等使用PlGF敲除鼠模型首次证明了PlGF与妊娠的母体心血管系统适应性相关。与对照组相比，PlGF小鼠表现出先兆子痫样综合征，具有较高的收缩压、较低的心输出量和肾小球病理性肥大。Benschop等研究了孕期低PlGF对心血管的长期影响。他们对5400多名孕中期妇女进行了PlGF水平筛查，并在分娩后的6年和9年进行了随访。该队列被分为四个PlGF四分位组。最低四分位数的孕中期PlGF与异常心脏重塑的长期标志物相关，包括较大的主动脉根部直径、左心房直径和左心室质量，以及较高的收缩压，甚至在经历过无并发症妊娠和分娩的妇女中也是如此。在健康妊娠中，胎儿/胎盘单位通过提供足够的营养和气体交换为母亲提供工具，使她能够维持胎儿的生长和发育，同时在正反馈循环中保护母体健康。母体心脏适应不良已在各种先兆子痫中得到证实。Valensise等在大队列24孕周的孕妇中比较了UA多普勒和超声心动图功能测量。与无并发症妊娠相比，早发型先兆子痫妇女表现出较小的室壁厚度和心室直径，较低的心输出量，以及在压力超负荷和向心性肥大状态下明显的充盈不足。那些晚发型疾病患者表现为心室扩大和高心输出量，肥厚心室处于过度充盈状态，而没有压力超负荷。早发型和晚发型子痫前期的外周血管阻力也不同，早期PVR高，晚发型疾病PVR低。初次妊娠是对母体心血管/胎儿/胎盘系统的“系统检查”。母体或胎儿方面的功能障碍，不能适应妊娠要求，可能导致先兆子痫综合征。在初次妊娠时，双方都没有被测试其创造支持性环境或成功适应妊娠的能力。每一个连续的阶段:蜕膜化、植入、螺旋动脉重塑、胎盘形成、母体内皮反应和心脏适应——都是未经测试的系统，而每个节点都可能导致妊娠崩溃。在母胎界面的“原点”，即蜕膜，蜕膜NK细胞“记住”妊娠:妊娠训练的dNK (PTdNK)细胞准备好产生高级生长因子、免疫调节、趋化因子配体和受体，增强胎盘形成。此外，有证据表明，未经测试的母体对配偶抗原的免疫耐受性也发挥了作用，这可以从以下情况中观察到:与配偶精子相比，用供精进行人工授精或IVF后发生PE的风险增加，已存在免疫疾病的妇女发生先兆子痫的风险也会升高。这些发现有助于解决初产妇作为先兆子痫最大风险因素的困惑，以及与初产妇相比，经产妇的胎盘形成以及妊娠和哺乳的其他方面都具有更强的稳定性。总之，存在两种途径，最终导致先兆子痫的临床综合征(图1)。这些研究表明，妊娠心脏适应始于妊娠早期，持续至分娩后，并可在正常和先兆子痫妇女的后续妊娠中得到证实。几十年来对胎盘在先兆子痫中的作用研究已证明其复杂地参与了创建和维持胎儿-母体界面以及母体内皮和心脏适应所必需的过程。从排卵后的最初阶段开始，黄体产生孕酮，以确保成功着床和胎盘形成。在胎盘形成之前，除了孕酮，黄体还向母体循环输送激素，包括雌激素和松弛素，诱导血管舒张和增加动脉顺应性。黄体被认为是在胎儿-胎盘-母体心血管系统中启动的更广泛适应过程的先行者。来自黄体的松弛素在妊娠血流动力学变化和先兆子痫中的作用已在小鼠模型中证实。为了研究黄体激素对人类妊娠结局的影响，特别是先兆子痫的发展，Conrad等比较了大量已发表的体外受精周期研究的结果，比较了各种方案。自然周期包括自发排卵和黄体出现，而人工周期包括下丘脑-垂体抑制，阻止黄体形成；刺激周期诱导排卵，并可能导致多个黄体。结果表明，与其他IVF方案相比，无黄体的人工周期“显著抑制”了母体心血管功能的妊娠变化。一旦胎盘形成，血管舒张因子大多能达到正常水平，然而，在人工周期中先兆子痫的风险仍然较高。先兆子痫领域的大多数研究人员倾向于根据出现的时间将该综合征分为两种类型:早发型和晚发型。然而，这种分类没有考虑到不同表型综合征在病因、病理生理学、表现或后遗症方面的差异。一个更合适的分类系统可以更好地进行先兆子痫的筛查、预防、诊断、监测和长期随访。糖尿病就是一个例子，说明了除了通过其下游可测量的症状(即高尿糖或高血糖)来表征综合征，还必须通过其病因和病理生理学来对其进行分类。1型(“早期”)和2型(“晚期”)糖尿病都表现为多饮多尿、疲劳、视力模糊、愈合缓慢和频繁感染。都接受了血糖监测，并且都受益于饮食干预和体育活动。但1型的特点是胰腺功能障碍:不能产生胰岛素，而2型是胰岛素抵抗，但可以通过口服药物治疗。没有办法预防1型糖尿病，而大多数2型糖尿病是可预防的，有些是可以治愈的。同样，提出了I型和II型先兆子痫(图2)。虽然两种类型的先兆子痫综合征通常表现为新发高血压和对靶器官的影响，但先兆子痫I型基本上是胎盘形成或灌注不良的疾病:浅层滋养层侵入、螺旋动脉转化差、合体滋养层应激、高sFlt-1和低PlGF、高PVR和低心输出量。胎盘功能障碍通常导致FGR，低水平的PlGF与对母体心脏适应性影响相关。先兆子痫II型的特征是心血管对妊娠需求的耐受性差，胎盘中度功能障碍，血供不足，通常在妊娠晚期。sFlt/PlGF比值可能正常或轻度紊乱，PVR低而CO高，但这些适应仍然不能满足需求。伴随越来越多的不能满足需求的急性胎盘功能障碍通常与巨大儿、多胎妊娠或过期妊娠有关。I型和II型均涉及合体滋养细胞应激，最终表现为母体高血压，但症状发作会有所不同。表1总结了先兆子痫I型和II型分类。。这个分类系统是基于危险因素和病理生理学的差异，超过数周的表现。sFlt-1和PLGF及其比率等特征，以及其他量化胎盘应激和心脏效应的参数，不仅是改善检出的关键，也是通过潜在病理生理学更好地区分表型的关键。服用阿司匹林可减少“早期”先兆子痫。阿司匹林可以通过对抗疾病的胎盘起源作为I型先兆子痫的预防措施，但对II型先兆子痫的预防作用较小。其他预防模式适用于两种类型的先兆子痫，如补钙和建议锻炼。妊娠期间的运动导致短暂的胎盘灌注减少，似乎通过促进细胞增殖和血管生成有益于胎盘发育。此外，运动可以改善血管生成-抗血管生成因子的平衡，并已被证明可以降低妊娠高血压和先兆子痫的风险，并可能在先兆子痫发生时减轻其影响。应该向所有没有禁忌症的孕妇推荐运动。对先兆子痫的治疗，如siRNA或其他降低胎盘应激并对sFlt-1表达或活性产生抑制作用的疗法，可以针对病理生理学，因此在治疗I型先兆子痫时更有效，而在II型先兆子痫时效果较差。总之，现在是时候重新考虑子痫前期表型的分类，并采用I型和II型方法，以反映围绕这一重大产科综合征自然史的现有技术和科学状态。这种重新分类超越了发病时间，以考虑不同类型疾病的潜在病理生理学，为未来的研究、预防策略、管理方法提供信息，并制定有针对性的长期随访和干预措施。
图1:母体心血管-胎盘-胎儿序列:为母亲及其后代提供健康妊娠的血流动力学综合模型。整合的母体-胎盘-胎儿环境包括母体和胎儿组织，以调节胎儿需求，并确保母体存活和适应妊娠的需求。这个复杂的多维组织阵列和循环因素涉及发育中的胎儿、生长中的胎盘、发育中的蜕膜以及动态的母体心血管和其他系统。绒毛外滋养层介导母体螺旋动脉的重塑，以产生低阻和高容血管。蜕膜免疫细胞，dNK是最普遍的，在胎盘床的适当发育中起重要作用。母体血流动力学的改变通过重塑的子宫动脉提供增加的心输出量和降低的外周血管阻力，以满足营养和气体交换需求以及其他因素。胎儿和胎盘提供雌激素、孕酮、胎盘生长因子(PlGF)及其受体(Flt-1),以维持介导母体心血管和其他系统适应性变化所必需的血管生成/抗血管生成平衡。任何组成部分之间的组成或联系的破坏都可能导致先兆子痫的多方面综合征。 
图2:正常妊娠中胎盘/母体心血管平衡的综合模型以及先兆子痫I型和先兆子痫II型表型示意图。在正常妊娠中，胎儿/胎盘和母体心血管的需求是平衡的。在I型先兆子痫中，sFlt增加，而PlGF减少，导致严重的血管生成失衡、缺氧和合体滋养细胞应激。内皮功能障碍可能是该综合征的诱发因素或特征。母体心血管系统努力适应，心输出量低，外周血管阻力高。胎儿生长受限很常见。在先兆子痫II型中，尽管心脏重塑，但不能满足过度需求，导致初期缺氧和合体滋养细胞应激，在某些情况下，sFlt增加。巨大儿、多胎妊娠或过期妊娠常见。 表1:I型和II型先兆子痫的分类
| I型:胎盘功能障碍 | II型:母体心血管疾病不适应 | 最常见特征和实验室结果 | 通常提前出现(< 34周) FGR sFlt/PlGF ↑↑↑ 心输出量↓ 外周血管阻力↑ | 通常出现较晚(> 34周)的巨大儿/双胎和多胎SFlt/PlGF
↑ 心输出量↑ 外周血管阻力↓ | 危险因素 | 初产妇 既往先兆子痫 糖尿病 无黄体IVF 供卵IVF 抗磷脂综合征 葡萄胎妊娠 胎儿疾病* | 初产妇 既往先兆子痫 糖尿病 肥胖 无黄体IVF 供卵IVF 慢性高血压 慢性肾脏疾病 | 筛查 | 母体因素、平均动脉压、子宫动脉多普勒和PlGF | 预防措施 | 运动(每周约140分钟) 阿司匹林 阿司匹林+低分子肝素(APLA) 钙补充 IVF妊娠孕酮支持？ | 运动(每周约140分钟) 血糖控制 控制体重和减肥 预防多胎妊娠 | 孕期监测 | 临床参数 实验室检查(包括sFLT-1/PlGF) 多普勒 EFW 母体心脏 | 临床参数 实验室检查(包括sFLT-1/PlGF) EFW 母体心脏？ | 目前治疗方法 | 锻炼 择机分娩 | 锻炼 择机分娩 | 未来治疗 | sFlt-1配体 基于siRNA疗法 血浆置换 抗氧化剂 | 择机分娩 | 产后和长期随访 | 心脏研究 | 心脏研究？ |
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