重磅！终于找到终结新冠的药了！关闭ACE2受体，可以预防所有变体

来源：医学之声 

长久以来对于新冠的研究，没有发现特效药的存在。

但最近不同了：如果掐断新冠病毒入侵细胞的途径，有没有可能从根本上预防各类新冠毒株的入侵？

首先要搞明白新冠入侵细胞的途径。

新冠病毒毒株拥有利用血管紧张素转化酶II（ACE2）受体侵入细胞的能力，其利用本体结构蛋白中的刺突蛋白S与ACE2进行结合，从而达到侵入宿主细胞的目的。

根据首都医科大学的研究，尽管新冠毒株已经突变成Delta、Omicron等多个变异毒株，但其侵入细胞的主要方式依然是刺突蛋白与ACE2相结合。

其中，Omicron的突变点位比Delta的突变点位更多，高达32个，Delta仅有8个。

这项研究表明，Omicron与ACE2的亲和力比之前令人闻风丧胆的“毒王”Delta更好，因此侵入宿主细胞的速度更快，这也是Omicron感染速度更快的原因之一。

发表在Nature上的一篇医学论文（Hoffmann M，Krüger N，Schulz S，et al． The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: implications for control of the COVID-19 pandemic［J］． Cell，2022，185( 3) : 447 － 456． e11．）分析了Omicron侵入不同动物的途径和能力，证实了Omicron可以通过来自人类、果子狸、穿山甲、大鼠等哺乳动物细胞的ACE2侵入。

首都医科大学利用培养SAＲS-CoV-2 D614G 株、Delta株及 Omicron 株的 VSV-ΔG-luc 假病毒来对照试验利用ACE2侵入哺乳动物宿主细胞的影响，结果表明，不同ACE2的表达明显增强了D614G株、Delta株和Omicron株对细胞的侵入。

Omicron因为其拥有更多的突变位点，预防难度更高，逃逸能力更强，在进化过程中可能存在着特有的中间宿主，多种动物的ACE2都有利于其入侵细胞。

结论很简单，不管新冠毒株如何突变，增加再多的突变点位，并不影响新冠毒株利用动物细胞的ACE2侵入宿主体内，反而会增加更多潜在宿主与中间宿主，增加病毒逸散与传播的能力。

在这个前提下，阻断新冠毒株利用ACE2侵入细胞是重中之重，关闭了病毒侵入的门户，或许可以达到无视病毒突变迭代的“永久免疫”，也大幅度减少通过其他宿主感染人类的可能。

那么，对于关闭ACE2，有没有相关途径？

笔者找到了一篇刊登在《中草药》（Chinese Traditional and Herbal Drugs）第51卷上的论文，是由南京中医药大学和上海中医药大学等多家医学院联合研究的关于中药及单体成分对于ACE2的影响。

对于新冠疫情的抗击，我国中医药近三年来一直走在第一线，取得了丰硕的成果，其中连花清瘟等中药对于症状的缓解更是广为人知。

但目前没有任何中药制剂可以百分百阻断新冠病毒的传播和治愈新冠病毒，因此这篇论文借助中药系统药理学分析平台，以针对ACE2来检索相应的中药单体成分。

把筛选出来的成分葛根素作为靶点输入STRING 数据库进行匹配，再建立靶点网络，用该成分与靶点分子对接。

经过TCNSP数据库的检索与对比，确认了葛根素作用于ACE2受体，这与笔者寻找可以影响ACE2活性的物质初衷相重合。

葛根素与 ACE2 和 SARS-CoV-2（即新冠毒株） 3CL 水解酶的分子对接结果显示，高剂量葛根素升高肾脏组织中血管紧张素 I 型受体（AT1）和 ACE2 mRNA 表达，而低剂量葛根素可降低心肌中 AT1 和 ACE2 mRNA 表达。

因此可以通过调整葛根素的剂量来影响ACE2的活性，起到弱化ACE2受体的作用，影响它与新冠毒株的结合，从而建立起保护机制。

中药柴胡、川牛膝、葛花、萱草根和葛根中含有葛根素，治疗和预防时可以参考含有低剂量葛根素的中药制剂按需取用。

到这里，笔者注意到一点，柴胡是含有葛根素的中药，同时大柴胡汤这种中药制剂也会对FXR产生影响。

说到FXR，就不得不提起一种治疗肝病的药物——熊去氧胆酸，也叫UDCA。

无独有偶，2022年12月5日，剑桥大学在Nature期刊发表了一篇名为 FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2的论文，目的在于论证FXR对于ACE2的影响。

在实验中，FXR可以调节ACE2的状态，这一点与葛根素的作用类似。

而熊去氧胆酸（UDCA）会对FXR产生影响，UDCA可以降低FXR的活性，从而关闭ACE2通道。

在中国实验方剂学杂志发表的《大柴胡汤加减对胆囊胆固醇结石湿热证小鼠FXR/FGF15/FGFR4 信号通路的影响》文章中，存在UDCA的对照组，数据显示，UDCA组小鼠 FXR，FGF15，FGFR4 mRNA 与蛋白表达均有降低趋势，其中 FXR mRNA 表达明显降低（P<0.05）。

根据对大柴胡汤（柴胡）的加减与对UDCA的加减的对照研究，可以看出这两个成分对集中存在于小鼠肝部和肺部的FXR物质存在影响关系，根据加减剂量达到升高或降低活性的效果。

那么这两种物质作用于人体的效果如何？

在剑桥大学对于UDCA的研究中，进行了体外人类肺部的感染测试，通过维持捐赠肺在体外的呼吸和循环，同时使两组肺部暴露在病毒环境下，接受UDCA药物的肺部没有受到感染，对病毒起到了很好的防护和屏蔽作用。

随后，研究人员请来志愿者，通过用UDCA擦拭上呼吸道的方式来测试ACE2的活性，发现ACE2水平较低，UDCA起到了抑制ACE2的作用。

而在中国期刊上，笔者发现UDCA和柴胡结合调整FXR信号的使用和实验案例并不少见，虽然大部分用于胆囊炎的治疗，但对于FXR集中的肺部也同样有效。

如果可以两种结合对ACE2受体产生影响，效果会更加显著，而这两种药物的结合在之前也积累了不少经验。

张文宏医生在11月16号说，最终走出疫情靠的是科技。

在与新冠不断搏斗的三年，推动药物研发与临床进步，也是依靠科研人员的不懈探索。

中西医结合治疗新冠，在我国既有丰富的经验，又可以与国际前沿研究接轨，一举两得。

迈出研发针对性药物的一步，或许我们离告别新冠也不再遥远。

参考文献：

[1] 新型冠状病毒 Omicron 变异株利用多种动物 ACE2 作为受体侵入细胞的能力.10. 3969 /j. issn. 1006-7795. 2022. 03. 015

[2] 以血管紧张素转换酶 II（ACE2）为受体挖掘治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）潜在中药及单体成分.10.7501/j.issn.0253-2670.2020.05.005

[3]大柴胡汤加减对胆囊胆固醇结石湿热证小鼠FXR/FGF15/FGFR4 信号通路的影响.10.13422/j.cnki.syfjx.20220201

[4] Hoffmann M，Krüger N，Schulz S，et al． The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: implications for control of the COVID-19 pandemic［J］． Cell，2022，185( 3) : 447 － 456． e11．

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