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理性看待奥密克戎致病性下降 虽然奥密克戎致病性下降，但依然会引发大量人口死亡以及后遗症风险，因此我们还需要持续监测奥密克戎以及后续可能出现的变异株在致病性、重症率、后遗症风险等方面的变化。一些亚洲地区，包括香港、台湾、日本、韩国等地，疫情加重都是在奥密克戎到来之后，导致新冠死亡人数攀升，超额死亡人数也相应增加。在美国、英国、德国等西方国家，奥密克戎也造成了极大的死亡和重症负担。例如，在英国，奥密克戎BA.1造成的总死亡人数与Delta相当，虽然从BA.1→BA.2→BA.5的死亡峰值呈现下降趋势，但累计的死亡总数并没有大幅度下降（图1a）。另外需要指出的是，确诊病例数以及死亡人数的下降也与检测力度的下降有关，在BA.1感染潮造成极大恐慌之后，英国等很多国家都显著降低了检测力度，尤其是在2022年1月之后（图1b）。在没有检测的情况下，很多感染病例就不会去医院，死亡也不会被归因于新冠。但即使是存在统计漏报的情况下仍然有较高的死亡数，它的致病性可见一斑。所以要理性看待「致病性下降」这一说法，医疗工作者和科研人员要意识到奥密克戎仍然存在一定的致病性，尤其是在没有接种疫苗的老年人群中。   图1a. 新冠病毒不同亚型导致的死亡人数（左）；图1b. 检测力度变化（右） 现有的群体免疫无法防止感染 为何几波疫情过后，在达到群体免疫的情况下还能持续造成大规模死亡？群体免疫是否可以防止感染、重症或者死亡？这对于疫情防控政策放开的中国来说，是很值得关注的问题，因为比起美国、英国和日本等发达国家，我国的医疗系统承载力明显落后，基层的医疗资源尤其匮乏。 我们研究发现，奥密克戎突变株会造成很强的免疫逃逸，疫苗接种和感染康复者都无法抵御新突变株的感染。例如，感染BA.1后并不能防止BA.2和BA.5等后续新突变株的感染。只要有感染，就会有重症和死亡，即使比例降低，但感染基数较大的情况下，总的绝对数也会令人担忧。 新冠病毒进化规律被打破 当前新冠病毒的表现与以往明显不同的一点是，此前由Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的单一毒株的依次更替。但今年9月份以来，这种规律被打破，各类突变株百花齐放，上百种突变株在全球范围内同时出现，且每种突变株与BA.5相比都具有增长优势，这种新冠病毒进化现象是前所未有的。这会对现有的抗体药物和疫苗疗效有何影响？重症率和死亡率有何变化？这些都是值得研究的问题。 这些突变株中流行度最高的有两个家族，BQ.1和XBB。BQ.1，特别是其子系BQ.1.1已经成为全球主要流行株；XBB是两个奥密克戎突变株的重组体，有极强的免疫逃逸能力，在出现后短短两周内就在新加坡成为主要流行株，印度也基本被XBB所占据。二者在欧美广泛流行，上升趋势显著。 从以色列的数据来看，BA.1的再感染率为15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB已经接近40%并在持续增长（图2）。这意味着群体免疫对于新突变株的防感染作用很弱，新的突变株会逃逸之前疫苗接种和自然感染所建立的免疫屏障，所以很多人一年会感染好多次，就像在很多欧美国家所看到的那样。  图2. 奥密克戎不同亚型的再感染率 同时我们在研究中发现，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应（图3），独立进化的毒株演变出了相同的RBD突变，这也是此前新冠疫情中不曾见过的。病毒的趋同进化属于小概率事件，因为病毒进化的方向非常多，现在出现趋同进化，说明两件事：1）这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势；2）进化压力非常集中。  图3. 奥密克戎RBD趋同进化 这一现象背后有诸多问题值得探讨。1）获得这些趋同突变后免疫逃逸能力加强到了什么地步？2）为何最近开始趋同进化，又为何在这些位点趋同？3）趋同进化的终点是什么？免疫逃逸能力能有多强？4）如何开发广谱疫苗和药物进行提前应对？ 趋同突变严重逃逸疫苗和抗体药物 我们研究发现，这些趋同突变对于抗体药物和疫苗的逃逸能力极强（图4）。目前临床获批的抗体药物已经全部失效，我们正在开发的SA55是目前国际上已知的唯一一个处于临床阶段的可以中和所有新毒株的单抗。对于三针灭活疫苗接种者，在之前BA.1、BA.2、BA.5已有的强烈免疫逃逸的基础上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10（或BQ.1.18）、XBB显示出进一步的抗体逃逸，导致中和滴度几乎低于检测下限（20倍稀释）。这表明，作为我国人群主要的免疫背景，三针原始株灭活疫苗已经无法对部分最新的Omicron亚型产生有效的防感染作用，很可能导致我国绝大多数人群对此类新突变株易感。即使是接种疫苗的突破感染康复者也很难预防再感染。例如，接种疫苗后突破感染BA.5的患者，其康复一个月后的血浆虽然对于BA.5和BF.7的中和滴度很高（即防感染效果较好），但对于BQ.1.1.10（BQ.1.18）、XBB等亚型的防感染作用甚微。此外，在免疫反应结束后，血浆抗体浓度处于不断衰减的过程中，由于我国多数人群接种疫苗已经一年以上，体内中和抗体水平下降，进一步削弱了预防感染的作用。 mRNA疫苗的效果与灭活疫苗类似，在防止XBB和BQ.1.1突破感染方面的作用也十分有限（图5）。  图4. 奥密克戎趋同突变株对抗体药物和灭活疫苗导致严重免疫逃逸  图5. 奥密克戎趋同突变株对mRNA疫苗导致严重免疫逃逸 体液免疫印迹导致趋同进化 我们研究发现，Omicron突破感染在极大程度上受限于「免疫印迹」。也就是说，接种过原始毒株的疫苗后，感染其他突变株主要唤起的还是原始株疫苗所诱导的抗体，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。因此，感染BA.5以后也无法预防BA.5支系其他毒株的再感染。同时，突变株感染所诱导的非ACE2竞争和弱中和抗体比例增加（图6），有效抗体占比越来越少，抗体表位多样性越来越低，从而导致免疫压力越来越集中。由于病毒进化的驱动力主要来自免疫压力，免疫压力的集中会进而导致病毒进化位点的相应集中，最终导致趋同进化，且进化速度加快。  图6. 奥密克戎突破感染诱导的抗体分布 预测新冠病毒的进化趋势 根据大量抗体的RBD逃逸位点衡量体液免疫压力，并结合病毒氨基酸突变概率、宿主细胞表面受体亲和力等数据，我们构建了基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型，并据此分别预测了BA.2和BA.5突破感染刺激产生抗体的突变逃逸图谱（图7）。结果显示，与BA.2突破感染相比，BA.5突破感染刺激产生抗体的突变逃逸位点显著减少，只剩下两个显著的逃逸位点（R346和K444），印证了其结合表位多样性减少、免疫压力高度集中。预测的突变热点与现实世界中病毒的进化高度一致。也与现实高度吻合。  图7. BA.2和BA.5突破感染诱导产生抗体的突变逃逸图谱 此外，我们基于目前真实世界中人群的免疫背景，预测了BA.2.75和BA.5未来的进化趋势，并于今年7月构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同RBD和NTD趋同突变的假病毒（图8a），并通过中和试验发现这些假病毒对不同中和抗体药物和血浆样本具有很高的逃逸能力。分别于10月份和11月份出现的BQ.1.1和CH.1.1（图8b）分别与我们构建的BA.5-S3、BA.2.75-S4/S6假病毒高度一致。上述结果表明，新冠突变是可以被预测的。通过提前预测可能出现的毒株并构建出相应的假病毒，可以提前设计开发疫苗和抗体药物以应对未来可能出现的疫情。   （a）左：预测和构建的假病毒；（b）右：现实中出现的突变株 图8. BA.2.75和BA.4/BA.5最终趋同进化趋势的准确预测 探索应对疫情的其他策略 疫苗的研发周期较长，难以应对病毒的高速突变。我们从接种了三针新冠疫苗的非典康复者中筛选出了一对广谱中和抗体，SA55和SA58（图9a-b），既能中和非典病毒，也能中和新冠病毒的抗体。SA55是目前国际上唯一对所有当前流行株都有效的临床阶段抗体药物（图9c）。SA55是一个非常「稀缺」的抗体，在目前的人群免疫背景中几乎不存在类似的抗体，这意味着其对应逃逸位点目前几乎不存在免疫压力，因此很难进化出可以逃逸SA55的突变株。因此，虽然SA55也存在逃逸位点，但很难被自然进化出的突变株逃逸。 除了用于治疗，SA55还可以用于预防。对于预防来说，抗体比小分子药物更具优势。小分子药物半衰期比较短，而抗体在血液中的半衰期可长达80天，这意味着抗体注射后的保护效力可维持半年，可能比疫苗诱导的抗体浓度更高，可实现长效预防作用，尤其适用于老年人或免疫缺陷人群等不适合疫苗接种或免疫反应差的人群。SA55还可以用于暴露后喷雾预防，初步试验数据显示预防效率可高达80-90%。之后，我们还将致力于开发可以克服免疫印迹的广谱疫苗，从而互补地提供对新冠疫情的全方位保护。  图9. 从非典康复者筛选出的广谱中和抗体 SA58 & SA55 Q&A 1、为何疫苗对感染的保护作用差，但却能防重症？ 疫苗对于感染和重症的预防机制是不同的。疫苗防感染主要通过诱导中和抗体来实现，防感染的效果取决于暴露时有效抗体的中和滴度。目前新冠病毒主要通过呼吸道侵入人体，尤其是上呼吸道，但疫苗诱导的抗体大部分在血液中循环，很难进入上呼吸道，且诱导产生的抗体会被新突变株逃逸，加上抗体滴度随时间自然衰减的影响，导致目前的疫苗防感染效果很差。 是否发生重症取决于病毒侵入后免疫系统的响应速度。当病毒侵入人体，会激活免疫系统产生抗体，只要这一免疫过程发生速度够快，能够追赶病毒繁殖的速度，就能有效防止重症。目前的疫苗对于防重症的效果比较好是因为，接种疫苗后体内会产生一些有效抗体的记忆B细胞（虽然这个比例在降低），这些记忆B细胞在病毒侵入后可以很快被激活，在3-7天内很快产生新的抗体，从而可以有效防重症。 2、接种疫苗和自然感染相比，哪个更能产生保护性抗体？ 目前的疫苗都很难在上呼吸道建立免疫屏障，比起疫苗接种，自然感染可以更有效地在上呼吸道诱导产生抗体和T细胞反应，防感染效果略微好一点。但不能因此寄希望于通过自然感染实现群体免疫而放弃疫苗接种，原因有两点：1）新突变株的再感染率很高，以前感染过也不能预防新毒株再次感染。2）感染的副反应远远大于疫苗接种的副作用。尤其是对于老年人等高风险人群来说，疫苗接种是最安全的选择，疫苗的防重症效果还是比较理想的，三针灭活疫苗在老年人群中的防重症率很高，香港的大规模真实世界研究表明，三针灭活疫苗防止重症或死亡的有效率达到97%以上。 3、目前市场上已经推出了吸入性疫苗和SA55/SA58等吸入性制剂，对上呼吸道是否有潜在更强的保护作用？相关的研发和临床试验进展如何？ 上呼吸道疫苗比静脉注射疫苗对上呼吸道的保护作用更有效，制作难度也相应更高，目前上市的吸入式疫苗的广谱性还存在一些问题，但是已经实现了一步很大的跨越，对防感染的效果应当要优于其他现有疫苗，防重症效果应该与现有疫苗差不多。如果想要彻底切断新冠传播，需要研发高效的上呼吸道能够防止传染传播的疫苗，要实现这一点，还有一些问题需要解决，包括：1）免疫逃逸。目前的吸入式疫苗用的还是原始毒株，其诱导产生的抗体对新突变株效果有限。2）免疫印迹。大部分民众已经接种了原始株疫苗，即使再使用基于新毒株的吸入式疫苗进行免疫加强，也很难产生针对新毒株的特异性抗体。 类似于SA55/58这样的喷雾式制剂提供了另一种策略，有以下几点优势：1）经济效益高、起效快。静脉注射需要300-500mg的剂量，真正到肺部的只有3-5mg，到上呼吸道可能连0.5mg都不到。但如果直接鼻喷，只需要很低的剂量，一管几毫克，可以用7-10天，一天两次，喷一次可以立即提供保护，并维持6-12小时，成本很低，完全可以日常使用，甚至可以直接作为日常用品在超市购买，而且年产量可达上亿剂次，完全可以普及使用。2）对感染的预防效率高。目前的单盲随机对照试验显示，SA55/SA58喷剂对于感染的预防效率可达80%以上。 相关文章链接 （可上下滑动浏览） [1] Cao, Y. et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. bioRxiv, 2022.2009.2015.507787 (2022). [2] Cao, Y. et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature 602, 657-663 (2022). [3] Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593-602 (2022). [4] Cao, Y. et al. Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents. Cell Rep. 111845 (2022) [5] McMenamin, M. E. et al. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Inf. Dis. 22(10), 1435-1443 (2022). 直播嘉宾 曹云龙 北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）副研究员，北京昌平实验室副研究员。2014年毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专业，2019年获得哈佛大学化学博士学位。在新冠疫情期间，围绕新冠病毒B细胞免疫应答、特异性抗体的结构与功能等开展了系统性研究，其中新冠中和抗体药物研制、新冠体液免疫响应特征和新冠突变免疫逃逸机制的创新性研究结果为抗击疫情做出了突出贡献。以第一作者、共同通讯作者在Nature、Cell、LANCETID、Cell Host & Microbe、Cell Research等期刊上发表多篇相关研究文章。曾获评MIT中国区“35岁以下科技创新35人”，国家优秀青年科学基金。 主持人 王一民 中日友好医院 国家呼吸医学中心 呼吸与危重症医学科 科主任助理；兼任武汉市金银潭医院呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸病学分会 (CTS) 与美国胸科医师学院 (ACCP) 认证PCCM专科医师；中国医师协会呼吸医师分会青年委员会委员；中国医促会临床微生物与感染分会常委；北京医学会药学分会委员；2020年北京市优秀医师；主要投身于呼吸系感染和新发突发呼吸道传染病临床诊治工作，参与卫健委抗菌药物科学管理、流感防控等工作。主持并参与重大专项3项，北京市科委重点攻关项目2项，医科院创新工程1项，第一作者（或通讯）发表SCI论文9篇（Lancet RM, ERJ等）；参编或编译书籍5部；CAP-China（中国肺炎研究协作组）联合发起人。 * 感谢赛沛（上海）商贸有限公司 的大力支持 本文完 责编：Jerry |
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