肿瘤研究热点5-细胞周期检查点与肿瘤治疗

昵称32772025 2022-12-11 发布于广东

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细胞周期检查点与肿瘤治疗

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细胞周期指细胞从上次分裂结束到下次分裂结束所经历的过程，包括分裂期（M期）和分裂间期。根据DNA合成的情况，间期又分为G₁期（DNA合成前期，Gap1）、S期（DNA合成期）和G₂期（DNA合成后期，Gap2）。细胞周期蛋白（cyclin）与细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase, Cdk）是细胞周期调控系统的核心。Cyclin随细胞周期进程周期性出现及消失，哺乳动物的cyclin包括cyclinA-H。Cyclin在分子结构上均含有一段保守序列，称为细胞周期蛋白框，介导cyclin与Cdk的结合¹。Cdk按发现的先后顺序命名为Cdk1~8，其激酶活性需要在cyclin和磷酸化的双重作用下激活²。Cdk激酶抑制物（CKI）负性调节Cdk活性，CKI分为CIP/KIP和INK4两大家族。在细胞周期进程中，Cdk结合特定的cyclin，使相应的蛋白质磷酸化，促进G₁期向S期，G₂期向M期的转换。细胞周期检测点（checkpoint）能够监控细胞周期的活动，保证细胞染色体数目的完整性及细胞周期正常运行，包括未复制DNA检测点、纺锤体组装检测点、染色体分离检测点和DNA损伤检测点³。未复制DNA检测点监控DNA复制，决定细胞是否进入M期，保证细胞分裂必须发生于DNA复制之后。纺锤体组装检测点监控纺锤体组装，决定细胞是否进入后期，防止纺锤体装配错误的中期细胞进入后期。染色体分离检测点监控后期末子代染色体在细胞中的位置，决定细胞是否进入末期及发生胞质分裂，只有染色体分离正常的后期细胞可以通过染色体分离检测点进入末期。DNA损伤检测点监控DNA损伤的修复，决定细胞周期是否继续进行，负责监测细胞DNA损伤后的修复。DNA损伤后，细胞周期检查点激酶（checkpoint kinase）可以阻滞细胞周期，修复受损的DNA，从而维持基因组的稳定性，包括Chk1（checkpoint kinase 1）和Chk2（checkpoint kinase 2）。研究表明，生长因子如表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）、转化生长因子（transforming growth factor, TGF），RNA剪接因子SR蛋白、SR特异激酶（SR protein specific kinase, SRPK1），microRNA均参与了对细胞周期的调控。细胞周期与组织再生、肿瘤发生关系密切。肿瘤细胞可以分为三类细胞周期行为不同的细胞：增殖型细胞、暂不增殖型细胞和不增殖型细胞，根据肿瘤细胞所处的有丝分裂时相，确定有效的治疗方法，为肿瘤治疗提供理论依据⁴。

DNA损伤检测点激酶Chk1在肿瘤发生发展中扮演的角色尚有争议。最初，Chk1是抑癌基因，后续研究发现Chk1是癌基因，在三阴乳腺癌、肝细胞癌和宫颈癌中Chk1高表达^5-7。有研究表明降低Chk1的表达水平会促进成瘤，另一方面从促进DNA损伤修复的角度，Chk1对肿瘤生长和存活是必需的⁸。其中两个Chk1抑制剂在临床前和临床研究中证实有应用前景，MK-8776和LY2606368。MK-8776导致DNA双链断裂，细胞发生凋亡性细胞死亡⁹。MK-8776与吉西他滨、羟基脲和阿糖胞苷有协同作用，体外可以诱导急性髓细胞白血病、乳腺癌细胞凋亡^9-11。基于此，MK-8776联合吉西他滨用于晚期实体瘤的第一个I期临床实验已经启动。另外一个I期临床实验旨在探讨阿糖胞苷和MK-8776用于复发和难治性白血病的序贯给药。在肿瘤细胞中，LY2606368可以活化CDC25A，使CDK2活性增加。活化的CDC25A-CDK2促进S期进程，导致DNA双链断裂，染色体凝集，最终导致细胞死亡¹²。在肺癌小鼠移植瘤模型中，LY2606368可以减慢肿瘤生长。第一个临床实验证实了LY2606368的抗肿瘤活性，治疗转移性肛门鳞状细胞癌的缓解率达到15%。以细胞周期调控基因为靶点有望成为肿瘤治疗的重要手段¹³^,¹⁴，对时序性可变剪接的机制研究将为肿瘤治疗提供新的靶点。

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