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肿瘤研究热点5-细胞周期检查点与肿瘤治疗

 昵称32772025 2022-12-11 发布于广东

细胞周期检查点肿瘤治疗

本综述由解螺旋学员hello负责整理

细胞周期细胞从上次分裂结束到下次分裂结束所经历的过程,包括分裂期(M期)分裂间期。根据DNA合成情况,间期又分为G1期(DNA合成前期,Gap1)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期,Gap2)细胞周期蛋白cyclin)与细胞周期蛋白依赖激酶cyclin dependent kinase, Cdk)是细胞周期调控系统核心。Cyclin细胞周期进程周期性出现及消失,哺乳动物的cyclin包括cyclinA-H。Cyclin在分子结构上含有一段保守序列细胞周期蛋白框,介导cyclin与Cdk的结合1Cdk发现先后顺序命名为Cdk1~8,其激酶活性需要cyclin和磷酸化的双重作用下激活2Cdk激酶抑制物CKI负性调节Cdk活性CKI分为CIP/KIP和INK4两大家族。细胞周期进程中,Cdk结合特定cyclin使相应的蛋白质磷酸化,促进G1期向S期,G2期向M期的转换。细胞周期测点checkpoint)能够监控细胞周期的活动,保证细胞染色体数目的完整性及细胞周期正常运行,包括复制DNA检测点、纺锤体组装检测染色体分离检测点和DNA损伤检测点3复制DNA检测监控DNA复制,决定细胞是否进入M期保证细胞分裂必须发生于DNA复制之后。纺锤体组装检测监控纺锤体组装,决定细胞是否进入后期,防止纺锤体装配错误的中期细胞进入后期。染色体分离检测点监控后期末子代染色体在细胞中的位置,决定细胞是否进入末期及发生胞质分裂,只有染色体分离正常的后期细胞可以通过染色体分离检测点进入末期。DNA损伤检测点监控DNA损伤的修复,决定细胞周期是否继续进行,负责监测细胞DNA损伤后的修复。DNA损伤后,细胞周期检查点激酶checkpoint kinase)可以阻滞细胞周期,修复受损的DNA,从而维持基因组的稳定性,包括Chk1(checkpoint kinase 1)和Chk2(checkpoint kinase 2)。研究表明,生长因子表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)转化生长因子(transforming growth factor, TGFRNA剪接因子SR蛋白SR特异激酶(SR protein specific kinase, SRPK1microRNA均参与对细胞周期调控。细胞周期与组织再生、肿瘤发生关系密切。肿瘤细胞可以分为三类细胞周期行为不同的细胞:增殖型细胞、暂不增殖型细胞和不增殖型细胞,根据肿瘤细胞所处的有丝分裂时相,确定有效治疗方法,肿瘤治疗提供理论依据4

DNA损伤检测点激酶Chk1肿瘤发生发展中扮演的角色有争议。最初Chk1是抑癌基因,后续研究发现Chk1癌基因,在三阴乳腺癌、细胞癌宫颈Chk1表达5-7有研究表明降低Chk1表达水平会促进成瘤,另一方面从促进DNA损伤修复的角度,Chk1肿瘤生长和存是必需的8其中两个Chk1抑制剂在临床前和临床研究中证实有应用前景,MK-8776和LY2606368。MK-8776导致DNA双链断裂,细胞发生凋亡性细胞死亡9MK-8776与吉西他滨、羟基脲阿糖胞苷有协同作用,体外可以诱导急性髓细胞白血病、乳腺癌细胞凋亡9-11。基于此MK-8776联合吉西他滨用于晚期实体瘤的第一个I期临床实验已经启动。另外一个I期临床实验旨在探讨阿糖胞苷MK-8776用于复发和难治性白血病序贯给药。肿瘤细胞中,LY2606368可以活化CDC25A,使CDK2活性增加。活化CDC25A-CDK2促进S期进程,导致DNA双链断裂,染色体凝集最终导致细胞死亡12肺癌小鼠移植瘤模型中,LY2606368可以减慢肿瘤生长。第一个临床实验证实了LY2606368抗肿瘤活性,治疗转移性肛门鳞状细胞癌的缓解率达到15%。以细胞周期调控基因靶点有望成为肿瘤治疗的重要手段13, 14,对时序性可变剪接的机制研究将为肿瘤治疗提供新的靶点。

参考文献

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