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一项针对治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者的新研究结果进一步证明，用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞治疗可以实现持续的无药物疾病缓解。尽管需要长期验证，但这种新的治疗方法给年纪轻轻就患上严重SLE的患者带来了希望，他们可能不再需要终生服药。
SLE是一种典型的自身免疫性疾病，免疫系统暴露于核抗原会导致抗核抗体的产生，以及免疫复合物介导的多器官炎症。由于B细胞介导的自身抗体产生，单克隆抗体靶向B细胞是一种有吸引力的治疗策略。然而，并非所有患者都对目前可用的疗法有反应。 清除B细胞的CAR-T细胞已被开发用于治疗癌症，目前正在试验用于治疗SLE等自身免疫性疾病。CAR-T细胞通过用重组慢病毒处理T细胞来制备，以诱导由细胞外抗原结合域和细胞内T细胞激活结构域组成的CAR的稳定表达。使用CAR-T细胞靶向CD19（B细胞的特异性标记物），先前在狼疮小鼠模型和一名难治性SLE患者中显示出治疗潜力。 在这项新的研究中，抗CD19 CAR-T疗法被用于5名难治性SLE患者。患者都很年轻（18-24岁），其中80%为女性。所有患者均有活动性疾病和多器官受累。所有患者均接受了糖皮质激素、霉酚酸酯、羟氯喹和贝利木单抗等药物治疗。 在采用白细胞分离术制备CAR-T细胞后，患者接受了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞耗竭化疗。然后单次输注自体CAR-T细胞，并进行快速扩增，在输注9天后占循环T细胞的11%~59%。在此期间，CD19+ B细胞被清除，在30天的初始评估期，外周血中仍不存在这些细胞，而CD4+和CD8+ T细胞、单核细胞和中性粒细胞的数量最初下降，但随后恢复。 CAR-T细胞治疗改善了这些SLE患者的几乎所有体征和症状，实现了无药物缓解。自身抗体水平降低，抗dsDNA抗体被清除。B细胞开始重建，但这些细胞大多为CD21+CD27-，在5~17个月的随访时间未导致SLE复发。在治疗后3个月，对治疗前接种疫苗诱导的抗体滴度进行测量，结果表明，产生自身抗体的B细胞的耗竭并没有清除所有产生免疫球蛋白的细胞。有3名患者出现轻度、可治疗的细胞因子释放综合征，但均未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征，也未观察到感染。 这些结果对于CAR-T细胞在SLE中的应用令人鼓舞。“单次输注CAR-T细胞导致SLE无药物持续缓解的效果显著，因为这些患者患有严重的SLE并正在接受多种免疫抑制药物治疗。” 研究通讯作者Georg Schett指出，“我们观察到患者的免疫系统重启，使得他们能够停用所有药物，并经历疾病的深度免疫缓解。” 值得注意的是，CAR-T细胞应用于SLE的研究仍处于早期阶段。“重要的是要了解更多人群的长期安全性和有效性，以便我们更好地定义抗CD19 CAR-T疗法在SLE治疗中的作用。”曼彻斯特大学的SLE专家Ian Bruce指出，“SLE的其他新疗法正在开发中，需要考虑的一个重要因素仍然是非常昂贵的疗法的成本效益。” 除了继续追踪参与这项研究的患者外，研究人员还计划在几种自身免疫性疾病中启动CAR-T疗法的篮式试验。Schett补充道：“由此得出的数据可能会对未来治疗自身免疫性疾病产生巨大影响。” |
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