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《Frontiers in Oncology》杂志 2022 年12月6日在线发表海军医科大学附属第三医院（Third Affiliated Hospital of Naval Medical University）,上海武警医院（Chinese People's Armed Police Force Shanghai Corps Hospital,）Yong Li , Junlan Wu , Fenghua Liu,等撰写的《结直肠癌脑转移的单次SRS与多次SRT治疗。Single-fraction SRS and multiple-fraction SRT for brain metastases from colorectal cancer》（doi: 10.3389/fonc.2022.1060570.）。
目的: 结直肠癌（CRC）脑转移是一种罕见的疾病。虽然立体定向放射治疗(SRT)和立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤的有效方法，但关于CRC脑转移的报道有限。本研究比较SRT和SRS治疗CRC脑转移的疗效，并分析相关因素，揭示CRC脑转移的特异性。 结直肠癌脑转移是一种罕见的疾病，根据一项对541244名结直肠癌患者进行分析的研究，脑转移的发生率仅为2.1%。其他研究也报道了亚洲结直肠癌患者的脑转移发生率可能高达7%。结直肠癌是世界范围内最常见的肿瘤之一，随着全身治疗的进步，这些患者的生存期逐渐提高。CRC引起的脑转移也越来越普遍。 立体定向放射外科(立体定向放射手术，SRS)是脑转移的重要治疗方式，一年的肿瘤控制率为62.4%至92.9%。随着SRS的广泛应用，这些患者的生存期延长。历史上罕见的放射性脑坏死越来越常见，严重影响了这些患者的生活质量，甚至导致死亡。放射生物学研究证实，多次分割放疗可能有益，因为该方法在细胞周期的不同阶段杀死肿瘤细胞，保护正常脑组织。 本研究采用多中心数据，分析了多次分割SRT和单次SRS治疗CRC脑转移的疗效，并分析了相关因素。 方法: 对116例结直肠癌脑转移患者进行回顾性分析，其中SRT组56例，SRS组60例。分析两组患者的临床特点，比较两组患者局部肿瘤控制率、总体生存期及放射性脑损伤情况。 本研究中的患者来自中国脑转移研究组数据库，其中包括来自中国36家医院的数据。本研究患者的入选标准如下:(I)患者至少接受过一次SRS或SRT， (II)所有原发性结直肠病变的病理诊断均为腺癌，(III)患者随访完整，可获得增强磁共振成像(MRI)数据。我们排除了年龄小于18岁的患者和严重肝肾功能障碍的患者。本研究共纳入116例病例:SRT组56例，SRS组60例。 多次分割SRT由伽玛射线立体定向放射治疗系统(中国惠恒，SGS-I，)或射波刀®系统(美国Accuracy Inc.)进行。头部和颈部用热成形面罩固定，然后用增强计算机断层扫描(CT)进行扫描。增强CT图像显示肿瘤总体积(GTV)，部分患者接受增强MRI图像融合。计划靶体积(PTV)由GTV扩展1- 3mm。按3-10次分割，处方剂量为3- 10Gy /分割，总剂量为30- 45Gy。采用LQ公式评价不同剂量分割的生物效应剂量(BED): BED = nd [1+d/(α/β)]，α/β=10。SRT的BED为50-72 Gy(中位数为60.5)。采用不同的伽玛刀模型进行单次分割SRS。在局部麻醉下固定立体定向头框，然后使用增强MRI扫描。PTV是通过将GTV扩展1- 3 mm而形成的。处方剂量为16-22 Gy, BED为41.6-70.4 Gy(中位数59.5)。如果患者在随访期间出现新的或复发的颅内病变，则采用SRT、SRS、全脑放疗(WBRT)和/或其他全身治疗作为挽救性治疗。 每1-3个月随访一次，根据RECIST 1.1标准，在增强MRI上评估肿瘤反应。完全缓解(CR):所有靶病灶完全消失。部分缓解(PR):靶病灶总直径减少≥30%(3)。疾病进展(PD):靶病灶总直径增加≥20%。疾病稳定(SD):靶病灶总直径增加≥20%。靶病变的减少程度未达到PR或增加程度未达到PD。CR+PR比值定义为客观缓解率(ORR)， CR+PR+SD比值定义为局部控制率(LCR)。当至少满足以下列出的2项标准时，诊断为放射性脑坏死:(1)增强MRI或CT图像上，病灶表现为不规则的边缘强化，伴有明显的水肿;(2)MRI或CT灌注成像显示病灶低灌注;(3)MRS提示增强区Cho值降低;(4)PET显示增强区对18F-FDG的吸收明显降低。总体生存期(OS)定义为从诊断脑转移到死亡或随访期结束的时间。
结果: SRT组和SRS组客观有效率分别为76.8%和66.7%，6个月局部控制率分别为87.5%和81.6%，两组间差异无统计学意义(P=0.295)。所有患者的中位总体生存期为10.3个月，SRT组为10.9个月，SRS组为9.8个月，两组间差异无统计学意义(P=0.123)。多因素分析显示，预后不良的主要因素为GPA评分低(P=0.002)、KRAS突变(P=0.035)、颅外转移(P=0.005)和未接受贝伐单抗治疗(P=0.001)。两组急性和晚期放射性损伤发生率无明显差异。
讨论： 存在脑转移瘤提示晚期结直肠癌，36.6-68%的患者有肝脏转移，71-92%的患者有肺部累及。这些患者对症治疗后的中位生存期仅为4-6周，而全身化疗后的生存期约为6-9个月。脑转移的局部治疗主要包括手术、SRS和WBRT。一项研究显示，在非小细胞肺癌单发脑转移瘤患者中，手术组中位生存期为12.7个月，SRS组中位生存期为14.85个月。术后1年、2年和5年生存率与SRS相比分别为59%对62%、33%对33%和19%对14%。但两种处理间无显著差异。一些研究结果表明，对于数目和体积有限的脑转移，单独SRS与SRS+WBRT相比，总体生存率相似。在选定的CRC患者中，手术切除脑转移灶可能有助于延长生存期。术后附加SRS或WBRT对改善预后有价值。因此，SRS已成为脑转移瘤的主要治疗方法，而WBRT仅用于多发性脑转移患者和脑膜受累患者的姑息性治疗。 增加辐射剂量可以提高肿瘤控制率，但这将不可避免地导致放射性脑损伤。在临床实践中，对于体积较大的肿瘤和特殊解剖部位的肿瘤，需要降低单次辐射剂量或增加辐射分割的次数，以确保治疗的安全性。放射生物学研究表明，多次分割照射可诱导具有耐药性的肿瘤细胞产生敏感性。多次照射还可增加缺氧肿瘤细胞再氧合的可能性，从而增加肿瘤细胞对辐射的敏感性。多次照射不仅能最大限度地杀死肿瘤细胞，还能更好地保护发生延迟反应损伤的脑组织。一项荟萃分析显示，对于直径为2-3 cm的转移性脑肿瘤，单次和分次放射外科的1年控制率分别为77.6%和92.9% (P=0.18)，而脑坏死的发生率分别为23.1%和7.3% (P=0.003)。与传统单次SRS相比，分次SRT可降低放射性脑坏死的发生率，同时具有相似或较高的肿瘤控制率。 本研究显示，SRT组的ORR略高于SRS组。SRT组急性放射反应和放射性脑坏死的发生率仅为SRS组的一半。这可能是由于病例数较少，两组间无明显差异。有趣的是，SRS组的GTV体积比SRT组小，但肿瘤控制率和脑损伤发生率相似，这表明分次放疗对大肿瘤有利。本研究显示大部分CRC脑转移瘤数量有限，82.7%的患者有1 - 3个病灶，适合SRT/SRS治疗。虽然脑转移发生在晚期肿瘤，但如果这些颅内病变能够尽快消除或控制，并且对全身治疗(包括化疗和靶向治疗)也很敏感，则可能会延长生存期。贝伐单抗可有效治疗CRC源性脑转移，并可改善放射性脑坏死症状。贝伐单抗可显著提高这些患者的生活质量，延长生存期。本研究的多变量分析显示，及时的SRS/SRT和贝伐单抗治疗，病变数量可能不是生存的主要决定因素。 研究表明，高达96.8%的CRC脑转移患者在初诊时未表现出明显的与脑转移相关症状。因此，根据本研究患者特点，对于原发性直肠病变、年轻患者、肺部转移、转移部位较多、KRAS基因突变的患者，建议定期进行脑部MRI增强检查，及早发现并治疗这些病变。 在CRC脑转移的发生发展过程中，可能存在多种不同基因的突变。一项研究对19组患者匹配的脑转移瘤、原发性CRC肿瘤和邻近正常组织的全外显子组测序和全基因组测序数据进行了分析。与原发性CRC相比，脑转移瘤表现出更高的同源重组缺陷和错配修复缺陷突变特征。进一步的分析显示，两种DNA损伤反应特征可以在早期出现，并在脑转移组织中增强，但在匹配的原发性CRC组织中却不存在。DNA损伤反应基因的脑转移特异性突变和微卫星不稳定性水平的升高支持了DNA损伤反应在CRC脑转移瘤中的重要性。这些发现揭示了转移性肿瘤和原发肿瘤之间的巨大基因组差异，并提示PARP抑制剂和抗PD -1药物可能具有预防和治疗DNA损伤反应缺陷性脑转移的临床潜力。在CRC脑转移瘤中观察到的KRAS突变数量高于原发肿瘤(56%对74%)。同样，本研究中KRAS突变的患者比例为72.4%。这些突变克隆种群可能具有高度侵袭性，突破血脑屏障，最终形成脑转移。多变量分析显示KRAS突变可能提示短的生存期。因此，CRC脑转移的诊断、治疗和预防可能需要在分子机制水平上进行更深入的研究。 结论: SRT和SRS都是治疗CRC源性脑转移的有效方法。同时使用贝伐单抗可能是影响这些患者生存的最重要因素之一。 结直肠癌脑转移的发生率较低，但随着治疗方法的进步和患者生存期的延长，结直肠癌脑转移越来越普遍。由于这是一项回顾性研究，病例数量较少，可能存在选择偏倚。我们的结果表明，SRT和SRS都是治疗CRC脑转移的有效方法。同时使用SRT或SRS和以贝伐单抗为代表的全身治疗可能是影响这些患者生存的最重要因素之一。这些发现可为今后的前瞻性研究提供参考。 |
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