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说起细胞免疫疗法，大家可能熟知的是号称120万一针的鼎鼎大名的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其实，肿瘤患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。 TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。 与CAR-T疗法一样，TILs疗法也属于过继性细胞疗法的范畴。不同的是，CAR-T疗法已对B细胞的血液系统恶性肿瘤产生了显著疗效，但大多数实体瘤均无法对嵌合抗原受体T细胞产生显著反应，而TILs是天然存在于肿瘤中的特异性免疫细胞（T细胞），对实体瘤存在天然的杀伤能力，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准 2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！ 据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。 用自身免疫细胞杀灭癌细胞！实体瘤TILs疗法瞄准肺癌、宫颈癌、乳腺癌等9大癌种！ 如何寻求国内TILs疗法？ GT101是一款TILs疗法，拟用于治疗转移或复发性的实体瘤患者。目前正急招18~70岁的实体瘤患者，要求有至少两个未接受局部治疗的可测量病灶，排除骨转、脑转患者。 有意向的患者可向无癌家园医学部（400-626-9916）提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。 黑色素瘤 黑色素瘤：总有效率翻倍！TILs疗法显著延长黑色素瘤患者生存期 2022年ESMO大会上，来自荷兰国家癌症中心的医学专家也公布了一项多中心3期随机对照临床试验，纳入组的168例晚期恶性黑色素瘤患者86%接受过PD-1抗体治疗，且均治疗失败，被随机分配到TIL（n=84）或Y药（伊匹木单抗，n=84）组。  截图源自《NEJM》官网 中位随访了33个月，结果显示： 1. 总体有效率（RR）：TIL组为48.8%；Y药组为21.4%； 2. 完全缓解率：TIL组为20.2%；Y药组为7.1%； 3. 中位无进展生存期：TIL组为7.2个月；Y药组为3.1个月； 4. 中位总生存期：TIL组为25.8个月；Y药组为18.9个月； 5. 安全性：基本相似，值得一提的是，TIL组患者的健康相关生活质量评分较Y药组更高。 这项多中心3期研究是TIL疗法首次在实体瘤中进行的随机试验，该研究结果显示，与Y药相比，TIL治疗晚期黑色素瘤显著改善了中位无进展生存期，绝大多数是抗PD-1单抗难治性患者，TIL可能是这部分患者新的治疗选择。 放眼整个行业，Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。 据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。 宫颈癌疾病控制率89%！LN-145疗法获FDA突破性疗法称号！ 2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。 在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。 结果显示： 1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答; 2、疾病控制率为89%; 3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答; 4、没有任何严重的副作用发生。 5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!
75%的患者达到完全缓解！国内学者小试牛刀！ 2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。 直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解（有1个或更多肿瘤完全消退），完全缓解率为75%；疾病控制持续时间为9~22个月；疗效维持时间最长的已经超过2年。 这项临床试验中2例肿瘤完全缓解患者的成功案例（患者19号和患者11号），具体疗效如图所示：
乳腺癌2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治疗； 在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%；在细胞转移后22个月（最后的评估），患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。 乳腺癌：810亿个T细胞回输患者体内，10天后她的肿瘤完全消退 2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。 鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。 研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。 一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。目前，她已无癌6年！ 非小细胞肺癌强强联合！TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解 其实早在2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，就已经报道过TILs疗法联合PD-1对PD-1耐药后晚期转移性肺癌患者的临床疗效！ TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。 20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。 患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗（Nivolumab），240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。 研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月（1年半）后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。 结直肠癌7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭 2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。 柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。 研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。
在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。 头颈癌TILs联手PD-1！攻破头颈部鳞状细胞癌等难治性肿瘤！ 2021年11月10日~14日，在癌症免疫治疗年会（SITC）上，Iovance公布了TILs疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场！ 最新临床数据显示，强大的TIL 疗法在多种实体瘤癌症和各种治疗困境下具有卓越潜力。TIL与pembrolizumab联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。 在IOV-COM-202试验的2A队列中，18例晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，客观缓解率（ORR）为38.9%（7/18），包括完全缓解1例、未确认的完全缓解1例、部分缓解4例、未确认的部分缓解1例和病情稳定7例的最佳反应。50.0%（3/6）在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。 胆管癌首位接受TILs疗法的超级幸存胆管癌患者至今已活13年！ 2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄，现在已成为晚期胆管癌存活13年的幸存者！ 从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法就是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。 对Melinda发挥巨大作用的是第二次输入的1270亿个免疫细胞，起初她的肿瘤体积缩小60%，待试验结束后，又接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumab的治疗，成功地缩小了肿瘤，目前身体任何部位已确保处于无癌状态。 卵巢癌此外，在卵巢癌（OC）方面，研究人员尝试将检查点抑制剂（ICI）联合TIL进行治疗。 在接受了ipilimumab后进行手术的晚期转移性高级别浆液性OC的患者，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他5名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。初步证实免疫检查点抑制剂与TILs疗法结合是可行和安全的。 骨肉瘤共纳入60例难治性骨肉瘤患者作为研究对象，且分为2组。其中30名患者接受了nivolumab（纳武利珠单抗，k药）单药治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。 结果显示： 截止到2020年6月1日，第2组客观缓解率（ORR）达到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像学检查显示病灶完全消失。 平均无进展生存期（mPFS）：3.8个月 vs 5.4个月； 平均总生存期（mOS）：6.6个月 vs 15.2个月，与单独使用K药的组相比，联合疗法的总生存期翻倍！ 量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞 TILs疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。 除了非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验。 其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。 1 免疫细胞来源不同 TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。 2 利用突变精准识别癌细胞 这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。 3 联合PD-1抑制剂效果更佳 这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。 拓展阅读除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有： 1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。 3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势； 4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！ 5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 本文为无癌家园原创 |
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