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编者按 妊娠糖尿病（GDM）是指妊娠期间发生的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病水平，占妊娠期高血糖的83.6%。若不采取有效措施控制血糖，GDM可能会引起各种危害母婴健康的并发症，也有部分患者产后会进展为2型糖尿病（T2DM）。研究表明，GDM会增加罹患心血管疾病（CVD）的风险。那么，GDM是否为一种CVD风险因素呢？在近日召开的2022年国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病大会上，加拿大多伦多西奈山医院Ravi Retnakaran教授与瑞典优密欧大学Helena Backman教授分别从正反双方角度围绕这一话题展开了激烈辩论。 正方 GDM是一种CVD风险因素  Ravi Retnakaran教授 支持GDM与未来CVD风险之间关系的证据 对涵盖9项研究5 390 591例女性（101 424例心血管事件）数据的meta分析[1]表明，与无GDM女性相比，GDM女性未来发生心血管事件的风险高2倍（图1）。一项基于人群的回顾性队列研究[2]纳入259 164例妊娠24~28周接受50 g口服葡萄糖负荷试验（GCT）的女性，其中13 609例有GDM，对CVD进展情况平均随访3.9年。结果显示，GCT结果每增加1 mmol/L，校正后CVD风险增加13%。排除GDM女性后，这种关系仍然存在（HR 1.14，95%CI：1.01~1.28）。在无GDM女性中，与GCT结果≤7.1 mmol/L者相比，GCT结果异常（≥7.8 mmol/L）和结果在7.2~7.7 mmol/L的女性CVD风险分别增加94%和65%（P=0.003，图2）。可见，妊娠期血糖与随后CVD风险之间的关系延伸至正常血糖范围，妊娠期血糖筛查有助于确定未患GDM女性未来CVD发生风险。
图1. GDM与心血管事件风险相关性的meta分析
图2. 无GDM女性亚组中CVD事件的累积发生率 GDM女性不良心血管风险因素 在孕前即随时间推移而演变 GDM女性发生CVD的终生风险较高。那么，其CVD风险是否依赖于T2DM进展？Retnakaran教授等人的研究[3]纳入1 515 079例活产妊娠女性，将其分为有GDM且随后进展至T2DM、有GDM但未进展至T2DM、无GDM但随后发生T2DM、无GDM且未发生T2DM四组，对微血管和大血管预后中位随访10年。结果发现，在有GDM女性中，无论随后进展或未进展至T2DM，其CVD风险均增加（HR分别为2.82和1.30，图3）。Meta回归分析[1]显示，T2DM发病率不影响GDM带来的CVD风险（P=0.34）；仅限于随访期间未发生T2DM女性的敏感性分析表明，GDM与未来心血管事件风险增加56%相关（图4）。因此，即使未进展为T2DM，GDM女性的心血管风险也升高，是CVD高危人群。
图3. 不同GDM及T2DM分组患者的CVD事件累积发生率
图4. 未患T2DM女性GDM与心血管事件风险之间关系的meta分析 哪些风险因素介导了GDM女性的CVD风险增加？Retnakaran教授等人对757 541例活产妊娠女性中位随访13.2年[4]，将其分为有GDM且发生CVD（GDM+/CVD+）、无GDM但发生CVD（GDM-/CVD+）、有GDM但未发生CVD（GDM+/CVD-）、无GDM且未发生CVD（GDM-/CVD-）四组。结果显示，在产后中位4.8年、7.1年和8.7年的3次检测中，各项血脂和血糖指标从GDM-/CVD-到GDM+/CVD-、GDM-/CVD+、GDM+/CVD+逐步恶化（P均<0.0001，图5）。在每个时间点，GDM+/CVD+组的各项血脂和血糖指标均明显低于GDM+/CVD-组（P均<0.001，图5）。在未发生CVD女性中，既往有GDM者所有血脂和血糖指标均明显差于无GDM者（P均<0.001）。中介分析显示，GDM女性CVD风险的主要决定因素是HbA1c（中介56.0%）和空腹血糖（FPG，47.4%），其次是高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，25.2%）和甘油三酯（TG，12.1%）。在排除随访期间发生糖尿病的患者后，主要决定因素为HDL-C、FPG、HbA1c、TG和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。因此，不良的血糖和血脂指标可介导既往有GDM女性的CVD风险升高，血脂的影响在未发生糖尿病女性中尤为明显。
图5. 产后3次检测的校正后平均总胆固醇、LDL-C、HDL-C、TG、HbA1c和FPG水平 一项前瞻性研究[5]评估妊娠期糖耐量状态与产后代谢综合征风险之间的关系，结果发现，从糖耐量正常（NGT）到妊娠期糖耐量受损（GIGT）、GDM，代谢综合征的产后患病率逐渐升高。logistic回归分析表明，GDM（OR 2.4，95%CI：1.3~4.4）和GIGT（OR 2.1，95%CI：1.1~4.3）均是产后3个月代谢综合征的显著预测因子。 目前认识到代谢功能障碍实际上早于GDM发生，导致最近发现许多标志物可在妊娠早期甚至孕前早期识别高危女性（图6）[6]。Retnakaran教授等人在8047例GDM女性和93 114例无GDM女性中观察孕前心血管风险因素的不同轨迹[7]，最近两次孕前检查分别在孕前0.61年和1.86年。结果显示，与无GDM女性相比，GDM女性具有更高的孕前HbA1c、FPG、随机血糖、LDL-C、TG和ALT以及更低的HDL-C（P均<0.0001）；而且，HbA1c（1.9倍）和随机血糖（4.3倍）的年增幅更大，HDL-C年降幅更大（5.5倍），LDL-C年降幅更小（0.4倍）（P均≤0.0002）。可见，GDM女性的不良心血管风险因素在孕前几年即随时间推移而演变。
图6. 与妊娠中晚期GDM诊断相关的孕前和妊娠早期检测的循环因素 GDM表现出的高血糖只是冰山一角，隐藏其下的不良心血管风险因素是潜在威胁。Retnakaran教授等人进一步分析了妊娠对有或无GDM女性心血管风险因素轨迹的影响[8]。研究发现，GDM女性在孕前和孕后的HbA1c、FPG、LDL-C和TG均高于无GDM女性，而HDL-C则较低（P均<0.0001）。GDM女性孕前HbA1c、FPG和TG的年增幅高于无GDM女性（P均<0.01），LDL-C年降幅较小（P=0.0003），HDL-C年降幅更大（P=0.0006）。与孕前相比，GDM女性孕后HbA1c和FPG的年变化率分别高出6.9倍和3.3倍。相反，孕后TG、LDL-C和HDL-C的年变化率分别比孕前低1.2倍、1.6倍和0.3倍。因此，GDM女性孕后与无GDM者在孕前血糖指标轨迹上的差异被放大，孕前血脂指标的差异持续存在且在孕后不会恶化。 认识到产前GDM诊断是叠加在现有心血管代谢风险轨迹上的一个事件，导致了当前GDM的生命历程观点——GDM女性处于比无GDM者更高的风险轨迹，二者心血管代谢风险因素负担的差异随时间推移而增加（图7）[9]。
图7. GDM的生命历程观点示意图 考虑将GDM作为CVD风险因素的临床意义 什么是风险因素？从技术层面上，其是指增加某种疾病/障碍发生可能性的一种特征，可预示因果关系。但是，临床医生在实践中如何应用这一术语呢？从临床层面上，其是指能够识别有患病风险个体的一种特征，提示需考虑患者潜在风险，并采取措施以调节该风险。 如果考虑将GDM作为CVD的一种风险因素，则对于近期有GDM病史的女性，临床医生会考虑进行心血管风险因素的评估和监测；还可早期改变女性CVD风险，为进行一级预防以降低未来CVD负担提供了可能性。 小结 GDM预测未来CVD风险增加2倍，且不完全依赖于T2DM。不良心血管风险因素如血糖和血脂介导了有GDM病史女性的CVD发生风险。这种不良心血管风险因素在孕前就已出现，并在一生中不断恶化。在临床实践中，认识到GDM是CVD的一种风险因素，可能会促进早期干预，最终可能减轻女性CVD负担。
反方 GDM不是一种CVD风险因素  Helena Backman教授 Helena Backman教授讲到，她在瑞典产科诊所工作了20多年，过去10年发生了很大变化。面对GDM女性，基于现有证据，她并不能肯定告知是否所有人的CVD风险均增加。她花了很多精力谈论寻求初级保健和随访的重要性，谈到未来健康、体重管理等，有时也会讲CVD，但并不总是这样。为什么她不愿告诉每个人CVD风险呢？10年前，瑞典GDM患病率为1%，当时进行了严格筛查且诊断标准较高，也就是现在说的显性糖尿病。现在瑞典GDM患病率达15%~20%，75%孕妇会通过OGTT进行诊断。但在Backman教授所在医院，15%确诊患者中，有5%仅通过FPG≥5.1 mmol/L被诊断，并未采用其他方法。 Backman教授一直在思考哪些人的风险最高？是否不论血糖水平如何，所有GDM女性均有CVD风险？她不认为这在道德上是正确的。当和孕产妇谈论CVD风险时，对其是有影响的。另外，医生需要提醒自己，其他妊娠相关风险也与CVD相关，如果目的是预防女性CVD发生，还需拓宽视野。对于产科医生来说，实际上应该与患者谈论什么？需要进一步转诊或随访吗？在预防干预方面能做什么？这些都尚未明确。 她认为与GDM相关的事情很多。比如，在筛查和诊断方面，不同国家和地区的做法不同。如果采取不同标准，GDM患病率会发生显著改变。在GDM发生中，肥胖和种族也占重要地位。在Backman教授接诊的患者中，大多数都肥胖。在种族方面，来自北非和亚洲的女性与瑞典女性相比，体型和血糖曲线不同，妊娠结局不一样，是否进展为T2DM、CVD、代谢综合征、高血压等也不同？另外，是否不同的血糖水平，CVD风险不同？超出什么水平需要进行管理？不能在不确定情况下每年对这些GDM患者进行随访。 相关研究及启示 Backman教授结合3项研究进行了分析。第1项为基于瑞典人群的病例对照研究[10]，通过风险因素和随机血糖进行筛查，诊断标准为75 g OGTT FPG≥7.0 mmol/L和/或2 h血糖≥10.0 mmol/L。第2项研究为基于NHSⅡ的美国前瞻性队列研究[11]，采用2步法筛查，诊断基于患者自我报告。第3项研究纳入加拿大卫生保健管理数据库数据[12]，采用2步法筛查，诊断标准为75 g OGTT FPG≥5.3 mmol/L、1h血糖≥10.6 mmol/L、2h血糖≥9.0 mmol/L。 第1项研究[10]旨在确定GDM是否为未来CVD风险的临床有用标志物，以及GDM与其他风险（吸烟、高血压或体重）并存是否可确定高危人群。结果显示，CVD与GDM相关性的校正OR为1.51，吸烟为2.23，肥胖为1.98，慢性高血压达5.10。在分层分析中，CVD与GDM的相关性仅在BMI≥25 kg/m2的女性中可见，OR为2.39，但只有BMI<30 kg/m2风险才增加（表1）。校正产后糖尿病后，OR下降至1.99。因此，在无其他心血管风险因素情况下，GDM是BMI 25~29 kg/m2女性CVD风险升高的有用标志物。这就提出了疑问——肥胖和相关风险因素是真正的风险吗？ 表1. 正常体重与超重女性中GDM作为CVD风险因素的OR（95%CI）
第2项研究前瞻性评估GDM病史与长期CVD风险的相关性[11]。调整年龄、孕前BMI和其他协变量后，与无GDM者相比，GDM与随后CVD风险相关（HR 1.43，95%CI：1.12~1.81）。校正孕后体重增加和更新生活方式因素后，这种相关性减弱（HR 1.29，95%CI：1.01~1.65）。通过对更新CVD健康行为风险因素分层分析表明，在中年保持更健康的生活方式，可能会减弱GDM病史与CVD风险之间的关联（图8）。这就提出一个问题——健康生活方式和正常BMI的重要性有多大？
图8. 按更新生活方式因素分层，多变量校正模型分析GDM病史与CVD风险的关系 在第3项研究[12]符合条件的886 295例女性中，12年随访期间发生了1999例CVD事件。在产后早期（产后前5年），妊娠期高血压（GHTD）和GDM并存或仅有GDM均与CVD无关；与无GTHD和GDM相比，仅有GTHD与偶发CVD相关（aHR 1.90）。在产后后期（产后最初5年之后），与无GTHD和GDM相比，仅有GTHD（aHR 1.41）、GHTD和GDM并存（aHR 2.43）均与更高的CVD风险相关；仅有GDM与偶发CVD无关。但这项研究中没有BMI数据，也无较低水平高血糖数据。因此，对于FPG 5.1 mmol/L的孕妇，无法告知其是否有CVD风险。 小结 Backman教授同意很多研究表明GDM与CVD有关。但她认为对于特定女性来说，还有许多不同潜在风险因素。比如，如果仅有FPG 5.1~5.2 mmol/L，这真的是一种风险吗？尤其是体重正常的话。而且，GDM患病率因筛查和诊断标准不同而不同，如果告知患者有CVD风险，妊娠后随访就很重要。另外，难道不应关注子痫前期和肥胖吗？GDM与CVD相关，但这可能并非对所有GDM女性均如此。是时候进行风险分层和个性化治疗吗？这确实是一个干预时机，但仍需开展更多研究。
参考文献 1. Kramer CK, et al. Diabetologia. 2019; 62(6): 905-914. 2. Retnakaran R, Shah BR. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(5): 378-384. 3. Retnakaran R, et al. Diabetes Care. 2017; 40(1): 101-108. 4. Retnakaran R, Shah BR. BMC Med. 2022; 20(1): 389. 5. Retnakaran R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(2): 670-677. 6. Retnakaran R. Diabetes. 2016; 65(11): 3246-3248. 7. Retnakaran R, Shah BR. Diabetes Care. 2020; 43(10): 2500-2508. 8. Retnakaran R, Shah BR. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(10): 2364-2373. 9. Retnakaran R. Metabolism. 2021; 119: 154772. 10. Fadl H, et al. BJOG. 2014; 121(12): 1530-1536. 11. Tobias DK, et al. JAMA Intern Med. 2017; 177(12): 1735-1742. 12. Echouffo Tcheugui JB, et al. JAMA Netw Open. 2022; 5(11): e2243618.
（来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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