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《Internatinal Journal of Radiation Oncology， Biology，Physics》杂志. 2023年1月1日刊载[115(1):4-6.]美国Mayo Clinic等医院的Daniel M Trifiletti , Kristin J Redmond , Michelle M Kim ,等撰写的《超越肿瘤学的立体定向放射外科新应用:功能性放射外科的前瞻性试验。Novel Applications of Stereotactic Radiosurgery Beyond Oncology: Prospective Trials in Functional Radiosurgery》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.06.077.）。
简介 立体定向放射外科(SRS)的发展通常归功于瑞典神经外科医生Lars Leksell，他在20世纪40年代至50年代的工作中开发了一种新的立体定向系统，该系统将能以聚焦辐射与射线束交叉照射来治疗颅内疾病（ focused radiation with cross-firing of beams to treat intracranial maladies）。1951年，首次采用正电压牙科x光设备的多束汇聚射线束进行SRS治疗（the first SRS treatment with multiple converging beams from an orthovoltage dental x-ray device），用于治疗顽固性面部疼痛患者。从那时起，SRS技术的无数改进，包括剂量适形性和传递的改进，基于计算机的治疗计划，诊断成像，图像融合和图像引导，已经彻底改变了该领域（improvements in dose conformity and delivery, computer-based treatment planning, diagnostic imaging, image fusion, and image guidance have revolutionized the field）。与此同时，接受SRS治疗的患者群体也发生了变化。虽然SRS在转移性癌症患者中最初被认为是不合适的，但现在它已被全球接受为医疗标准，并代表了SRS最常见的指征。虽然SRS以前只在伽玛刀设备(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB)上使用，但SRS现在可用于大多数现代放射治疗平台，包括基于直线加速器的机器。尽管事实上，第一批接受SRS治疗的患者患有功能性障碍(而不是良性或恶性肿瘤)，但功能性脑部放射外科仍是一个新兴的研究领域，其定义为消融性SRS治疗，以调节神经系统和精神疾病中的轴突、神经元和相关脑回路的功能。目前，通过对各种神经解剖亚结构进行消融性照射(通常单次剂量超过80 Gy)， SRS对三叉神经痛、震颤、顽固性疼痛、强迫症(OCD)、严重抑郁症和癫痫的治疗有效。然而，这些非肿瘤适应证在放射肿瘤学文献中并没有得到常规讨论，也很少被纳入标准的临床实践。在这篇肿瘤学审视（ Oncology Scan）中，我们报告了近期关于SRS用于治疗3种独特临床场景的前瞻性临床试验结果:颞叶癫痫，难治性震颤，和强迫症。我们还讨论了SRS在其他更具侵袭性的神经外科技术中所扮演的角色，特别是考虑到功能性SRS的递送治疗和平台的未来进展（ particularly in light of future advancements in delivery treatments and platforms for functional SRS.）。 Barbaro NM, Quigg M, Ward MM, 等. 《放射外科与开颅手术治疗内侧颞叶癫痫:随机对照ROSE试验。Radiosurgery versus open surgery for mesial temporal lobe epilepsy: The randomized, controlled ROSE trial》. Epilepsia. 2018;59:1198-1207. 摘要:Barbaro及其同事在美国、英国和印度招募了58名患有内侧颞叶癫痫的患者，这些患者被随机分为开颅前颞叶切除术(ATL)，这是难治性癫痫的医疗标准，或功能性SRS治疗。 SRS包括单次剂量24 Gy, 50%等剂量线，针对内侧颞叶(特别是杏仁核、海马前2cm和海马旁回)。主要目的是确定SRS在25 - 36个月的无癫痫发作率方面是否优于ATL，非劣效性边际为15%。研究人员还收集并分析了言语记忆和生活质量的数据。遗憾的是，在58名患者入组后，由于累积缓慢，研究提前结束，最终该研究评估非劣效性的有效性为41%。治疗后随访3年，接受SRS治疗的31例患者中有16例(52%)和接受ATL治疗的27例患者中有22例(78%)实现了癫痫缓解，非劣效性边际为0.82。值得注意的是，ATL组大多数患者在3个月内获得了癫痫控制，而SRS组在36个月内稳定地实现了癫痫控制。言语记忆得分在两组之间没有差异，生活质量指标随着癫痫发作缓解而改善。SRS队列中有5例严重不良事件(1例头痛，1例脑水肿，1例新的神经功能障碍，2例癫痫发作加重)，ATL队列中有2例(2例伤口裂开和感染)。 评论:癫痫放射外科或开颅手术试验是功能性SRS领域唯一的随机前瞻性试验之一。虽然对ATL的癫痫控制率在数值上较高，但这些数据支持使用SRS作为一种可接受的初始非侵袭性治疗，可能将ATL保留为挽救性治疗。该结果有助于建立在言语记忆功能方面，SRS对内侧颞叶的消融剂量的影响，尽管样本量很小。该研究还强调了特别是在随机分组和涉及手术干预和照射的情况下，将非恶性神经系统疾病患者纳入试验的挑战。 Witjas T, Carron R, Krack P,等. 《伽玛刀丘脑毁损术治疗震颤的前瞻性单盲研究。A prospective singleblind study of Gamma Knife thalamotomy for tremor.》Neurology. 2015;85:1562-1568. 摘要:在这项单臂研究中，Witjas等评估了50例SRS治疗后严重难治性震颤患者(36例特发性震颤，14例帕金森性震颤)。受试者在丘脑单侧腹侧中间核处接受130Gy剂量至100%等剂量点的治疗，使用单次一个4毫米的靶点。与深部脑刺激(DBS)的定位相似，腹侧中间核的定位采用间接方法(前连接-后连接线上方2.5 mm，第三脑室壁外侧11 mm，后连接前平均7.3 mm)。治疗后，在SRS治疗后的12个月里，由一名对研究干预不知情的神经病学家(对侧向性和干预前或干预后的时间点不知情)评估运动障碍域。SRS改善的中位时间间隔为5.3个月，改善了所有震颤成分，包括上肢震颤评分提高了54% (P <0.0001)，以及日常生活活动的改善，而不影响认知功能。一名患者报告了与SRS诱导的水肿相关的短暂性偏瘫，尽管在长达12个月的随访中没有报告其他副作用。 评论:Witjas等提供了令人信服的SRS在治疗药物难治性震颤中的作用的前瞻性结果，并提供了SRS作为DBS和聚焦超声的可行替代方案。尽管对丘脑的单次分割的130Gy的SRS治疗剂量超出了患者常规护理中通常遇到的剂量，特别是考虑到对正常大脑的间接靶向，这些结果并没有显示出其他系列报道中所报道的病灶周围丘脑水肿的显著风险。总的来说，这项研究强调了目前我们对放射外科治疗对解剖正常但功能异常的中枢神经系统的作用机制的放射生物学理解的差距。 Lopes A, Greenberg B, Canteras M,等.《伽玛刀腹侧内囊毁损术治疗强迫症:随机临床试验。 Gamma ventral capsulotomy for obsessive-compulsive disorder: A randomized clinical trial》. JAMA Psychiatry.2014;71:1066-1076. 摘要:这项来自巴西的研究是第一个SRS治疗精神疾病的双盲、安慰剂对照、随机临床试验。值得注意的是，由于最初的数据分析不正确，原文章被撤回，后来又被更正。作者特别研究了伽玛刀腹侧内囊毁损术(GVC)，他们在双侧向2个不同的等中心照射了伽玛刀SRS的“双靶点技术”(100%等剂量点的最大剂量为180 Gy)。靶区确定在内囊前肢的腹侧，距离前联合后缘7- 10mm。他们将16名难治性强迫症患者随机分为GVC治疗组(n = 8)和假性手术组(n = 8)。在前12个月，患者和研究人员(包括精神病学团队和结果评分者)都是盲法的。主要结果为治疗后1年的耶鲁-布朗强迫症量表评分(反应定义为减少≥35%)和临床整体印象改善量表评分(反应定义为评分改善或显著改善)。8例接受GVC治疗的患者中有2例在1年后缓解，而8例接受假性手术治疗的患者中无一例缓解;这种差异没有统计学意义(p = 0.11)。1年时，接受GVC治疗的受试者耶鲁-布朗强迫症量表得分中位数较低(24% vs 31%， P = 0.01)，接受GVC治疗的患者得分下降幅度较大(P <0. 05)。经过4.5年的随访，治疗组中另外3例患者出现了客观的临床反应。大多数报道的不良事件都是短暂的，但在SRS治疗后8个月，有1例严重的辐射诱导的病灶周围水肿，同时伴有短暂的认知改变，最终在磁共振成像上发展为6mm无症状的脑囊肿。 评论:这项研究的作者在难治性强迫症的背景下进行了一项双盲、安慰剂对照的随机试验，应该受到赞扬。接受GVC的患者似乎从该手术中受益，但在1年时，治疗和假性手术之间的差异没有统计学意义。未来的随机研究可能会考虑在SRS内囊毁损术和DBS等更具侵袭性的技术之间进行随机化。最近发表在《the International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》上的一项研究测试了在3名难治性抑郁症患者的前瞻性试点试验中使用SRS内囊毁损术(使用类似的140 Gy的“双靶点”技术，每个半球有2个等中心点)。作者发现抑郁负荷减轻，自杀意念减少，没有重大认知或神经毒性的证据。事实上，这些小的研究系列表明，基于SRS的内囊毁损术在治疗难治性精神疾病方面可能有很好的疗效，这应该在未来的随机对照试验中进行研究。 结论 尽管有悠久的历史，功能性SRS仍然是一个新兴的研究领域，具有强大的生物学基础，是一种对患者有吸引力的非侵袭性治疗选择。研究规模相对较小，这无疑是因为对这些非肿瘤适应证的前瞻性研究存在挑战。除了伽玛刀和基于锥形束的SRS技术，它们都使用圆形准直射线束，现在有早期的努力来创建一个具有多叶准直器几何形状的“虚拟锥”，允许基于直线加速器的SRS提供与圆形准直射线束相似的快速准直剂量分布。随着工程学和基于计算机的放射外科计划的进步，进一步努力定义理想的神经解剖学靶区、剂量选择、患者选择以及潜在的相关神经和精神疾病将是至关重要的。关于功能性SRS的疗效机制，我们仍有很多需要了解的地方，而且SRS可能是通过神经胶质细胞的重塑而不是通过消融作用诱导神经调节的（SRS is inducing neuromodulation via remodeling of glial cells rather than through an ablative effect）。在未来，比较和对比功能性神经外科技术的机会，如SRS, DBS，聚焦超声和经颅磁刺激将变得至关重要。我们希望看到未来功能性SRS的研究扩展到其他难治性神经精神疾病，如成瘾(包括药物滥用)、肥胖和许多其他疾病。 |
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