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人类或许能战胜新冠了？ 最近，来自斯坦福的科学家研究出一种基于铁蛋白的新冠纳米颗粒疫苗，可以在非人灵长类动物中产生强效、持久、广谱的中和抗体。 实验结果显示，新疫苗所能引起的抗体反应，要比现有的mRNA疫苗强100倍。 而且更重要的是，它可以涵盖所有已知的变种。 如果能证实它在人体内也能产生同样强效的抗体，或许，新冠病毒将和天花一样，在人类社会中成为历史。 终结新冠的疫苗，要来了？ 自从新冠疫情爆发以来，科学家们已经在疫苗的研究上取得了长足的进展。 数据显示，在新冠爆发的第一年里，大规模的疫苗接种避免了超过1400万人的死亡。 但是，现在全世界仍然对疫苗有着迫切的需求，据世界卫生组织估计，全球有将近10亿人仍未接种SARS-CoV-2疫苗。另外，疫苗的成本普遍偏高，低温存储和运输都增加了它的成本，让很多人无法承受。 而且，疫苗通过诱导或感染所提供的免疫力，会随着时间的推移而减弱；同时，新冠病毒属于mRNA单链病毒，非常容易发生变异，从而逃过疫苗的保护作用。 因此，我们非常需要一种能为所有SARS-CoV-2变种（VOCs）提供更持久免疫力的疫苗，来为全世界的人口（包括儿童和婴儿）来提供保护。 现在，这个美好的愿望很有可能成为现实了。 来自Biohub和斯坦福的研究人员发现了一种基于铁蛋白的蛋白质纳米粒子疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro（DCFHP）。 他们发现，当与氢氧化铝作为唯一的佐剂（DCFHP-alum）配制时，新疫苗可在非人灵长类动物（nonhuman primates, NHPs）中，引发针对已知变种（包括Omicron BA.4/5、BQ.1等）以及SARS-CoV-1的中和抗体，而且效果持久。 而在初次免疫一年后的强化免疫中，DCFHP-alum也能引起强烈的抗原反应。 此外，比起很多新冠疫苗，这种疫苗的保存条件并不苛刻。测试结果显示，DCFHP-alum的效力可以在超过标准室温的温度下，保持至少14天。 研究者认为，DCFHP-alum不仅可以在之后用作一年一次的加强针，并且对于儿童（包括婴儿）来说也十分安全。 为什么是蛋白质纳米颗粒疫苗？ 与亚单位疫苗相比，蛋白质纳米颗粒疫苗更容易被抗原呈递的树突状细胞所吸收，而且纳米颗粒促进了抗原的多价呈递，促进了受体的聚集和随后的B细胞激活。 目前，这种基于铁蛋白的纳米粒子疫苗，已经显示出对SARS-CoV-2和其他病毒糖蛋白的强大体液免疫反应，并且在临床试验中也具有较高的安全性。 在此之前，这组研究人员曾尝试过一种基于蛋白质的纳米颗粒疫苗——S∆C-Fer。 S∆C-Fer含有一个突变的弗林蛋白酶切割位点，和2-脯氨酸（2P）的预融合稳定替代物（在FDA批准的SARS-CoV-2 mRNA疫苗中也有这种替代物）。 尤其重要的是，S∆C-Fer还删除了刺突蛋白胞外域（spike ectodomain）C端的70个氨基酸残基。 刺突 (S) 是一种在SARS-CoV-2表面表达的结构糖蛋白，是病毒宿主和组织嗜性的关键决定因素。SARS-CoV-2 S在ACE2受体结合后介导病毒进入靶细胞，因此是潜在的治疗药物靶点 删除的这些残基，包含着免疫显性的、线性（非构象）的表位。在康复期的新冠血浆中，这些表位时常被抗体作为靶点。 相对于其他疫苗，如果从铁蛋白纳米颗粒上去除了这些免疫显性的线性表位，和修改后的刺突蛋白的多价呈现，就会大大改善诱发的抗体对小鼠的中和效力。 将S∆C-Fer升级为DCFHP 在本次实验中，研究人员采用的是S∆C-Fer的升级版本,——Delta-C70-Ferritin-HexaPro，或者可以称为DCFHP。 他们用上述的四个脯氨酸替代物来补充了2P稳定替代物，创造出了一个六个脯氨酸替代物（HexaPro）的版本。 上述工作表明， 相对于2P的版本，HexaPro SARS-CoV-2刺突蛋白具有更高的稳定性和更好的表达。 另外，在温度变化的情况下，DCFHP的稳定性也比S∆C-FER更强。 实验结果表明，DCFHP-alum在小鼠体内引起了针对SARS-CoV-2变种的强大而持久的免疫反应。 此外，通过对小鼠的免疫情况，研究人员发现，DCFHP-alum在4℃至37℃的温度范围内，至少可以保持14天的稳定性。 因此可以推测：DCFHP-alum疫苗无需冷藏。 随后，研究人员又在恒河猴体内进行了实验。 在用DCFHP-alum对恒河猴进行了两剂量的肌肉注射免疫后，可以产生持久、强大的中和抗体，包括Omicron BA.4/5 37和BQ.1，同时还产生了平衡的Th1和Th2免疫反应。 最令人吃惊的是，对于不同的SARS-CoV-1假病毒变种，这些非人灵长类动物（NHP）的抗体也都显示出强大而持久的中和活性。 在大约1年后，研究人员用第三剂DCFHP-alum给恒河猴打了加强针，也在它们体内产生了强大的、广谱的中和抗体反应。 也就是说，DCFHP-alum不仅可以作用于新冠病毒的各类变种，并且可以在全世界范围内推广新冠疫苗的接种。 这种方案非常经济有效，以后每年打一次加强针即可。 实验结果令人惊喜 为了研究DCFHP-alum疫苗的稳定性，研究人员将样品在4˚C、27˚C或37˚C储存不同的时间，并在单剂量小鼠免疫研究中评估了这些储存样品的免疫原性。 值得注意的是，在假病毒中和试验中，DCFHP-alum疫苗在所有温度和储存期都保持了类似的免疫原性。 因此研究人员的结论是，DCFHP-alum在37˚C下储存两周后依然是稳定的。  研究人员选取了年龄在3至9岁之间的10只雄性恒河猴，并把它们分成了两组（A、B）。 首先在第0天同时对两组恒河猴进行初次免疫，然后在第21天（A组）或第92天（B组）接种加强针（图3A）。 根据加强免疫14天的评估，更晚接种加强针的恒河猴可以产生更好的中和抗体（图3C和D）；平均而言，B组对不同变种的中和反应相对于A组增加了约4倍。 在进一步研究中发现，所有的非人灵长类动物对原始毒株的中和抗体反应都持续了至少250天（图4A和C）。同样，B组的大多数动物对BA.4/5和序列不同的SARS-CoV-1保持了可检测的中和效力，持续时间约为一年（图4D），其滴度通常高于A组（图4B）。 为了明确DCFHP-alum是否可以作为每年接种的疫苗，研究人员在第381天给所有恒河猴再次注射了加强针。 结果显示，A组和B组的恒河猴都表现出强烈的免疫反应。对原始毒株、BA.4/5、SARS-CoV-1和BQ.1的平均NT50值分别约为10^4、10^3.5、10^3和10^3（图5A-H）。 总结一下 研究人员表示，DCFHP-alum疫苗虽然是基于最早的原始毒株序列，但却能在非人灵长类动物中，引发对SARS-CoV-2变种和SARS-CoV-1强大且广谱的中和抗体反应（包括针对BA.4/5、BQ.1和SARS-CoV-1），并且持续时间可以超过250天。 由于DCFHP-alum对非人灵长类动物进行初次免疫，可以对新冠变种提供非常广泛的保护，因此DCFHP-alum可以作为一种重要的初防疫苗用于未接种或未受感染的人群。 同时，作为常规儿童免疫计划的一部分，铝盐佐剂出色的安全性在过去几十年中已经得到证实，并且也是婴儿疫苗常用的成分。因此，DCFHP-alum或许也是帮助婴儿中建立起针对SARS-CoV-2的免疫印记的一种理想方式。 此外，基于CHO的细胞系可以实现新疫苗的低成本、大规模生产，并且还可以在超过标准室温的温度下稳定保存两周以上。 综上所述，研究人员认为，DCFHP-alum是开发新疫苗的优秀候选。 发布于：北京 ———— bioRxiv发表了许多与COVID19相关的论文。提醒：它们未经正式的同行评审，不应指导与健康相关的行为或在媒体上作为结论性报道 New Results Follow this preprintA ferritin-based COVID-19 nanoparticle vaccine that elicits robust, durable, broad-spectrum neutralizing antisera in non-human primates View ORCID ProfilePayton A.-B. Weidenbacher, Mrinmoy Sanyal, Natalia Friedland, View ORCID ProfileShaogeng Tang, Prabhu S. Arunachalam, Mengyun Hu, Ozan S. Kumru, Mary Kate Morris, Jane Fontenot, Lisa Shirreff, Jonathan Do, Ya-Chen Cheng, Gayathri Vasudevan, Mark B. Feinberg, Francois J. Villinger, Carl Hanson, Sangeeta B. Joshi, David B. Volkin, Bali Pulendran, View ORCID ProfilePeter S. Kimdoi: https:///10.1101/2022.12.25.521784 This article is a preprint and has not been certified by peer review [what does this mean?].00002031AbstractFull TextInfo/HistoryMetrics Preview PDFABSTRACTWhile the rapid development of COVID-19 vaccines has been a scientific triumph, the need remains for a globally available vaccine that provides longer-lasting immunity against present and future SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs). Here, we describe DCFHP, a ferritin-based, protein-nanoparticle vaccine candidate that, when formulated with aluminum hydroxide as the sole adjuvant (DCFHP-alum), elicits potent and durable neutralizing antisera in non-human primates against known VOCs, including Omicron BQ.1, as well as against SARS-CoV-1. Following a booster ∼one year after the initial immunization, DCFHP-alum elicits a robust anamnestic response. To enable global accessibility, we generated a cell line that can enable production of thousands of vaccine doses per liter of cell culture and show that DCFHP-alum maintains potency for at least 14 days at temperatures exceeding standard room temperature. DCFHP-alum has potential as a once-yearly booster vaccine, and as a primary vaccine for pediatric use including in infants.Competing Interest StatementP.A.B.W., M.S., N.F., S.T. and P.S.K. are named as inventors on patent applications applied for by Stanford University and the Chan Zuckerberg Biohub on immunogenic coronavirus fusion proteins and related methods, which have been licensed to Vaccine Company, Inc. P.A.B.W. is an employee of, and P.S.K. is a co-founder of Vaccine Company, Inc. Paper in collection COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv [ bioRxiv (pronounced "bio-archive") is a free online archive and distribution service for unpublished preprints in the life sciences. It is operated by Cold Spring Harbor Laboratory, a not-for-profit research and educational institution. By posting preprints on bioRxiv, authors are able to make their findings immediately available to the scientific community and receive feedback on draft manuscripts before they are submitted to journals.] |
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