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新型冠状病毒肺炎影响心血管系统的可能机制及治疗策略

 新用户25253672 2023-01-02 发布于云南

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起。COVID-19最常见的并存疾病为高血压、糖尿病及心血管疾病,既往并存疾病与COVID-19的严重程度和死亡率有关。同时,COVID-19会导致心血管并发症,包括心肌损伤、心力衰竭、心律失常、心原性休克等。

一、COVID-19影响心血管系统的可能机制

(一)病毒直接攻击还是心脏间接受损

2020年2月中国科学院病毒研究所石正丽团队提出,血管紧张素转化酶 2(ACE2)是SARS-COV-2 进入细胞的受体,COVID-19 患者常合并心血管系统受累,而心脏是 ACE2高分布器官,因而有学者认为心血管受累为SARS-COV-2直接攻击心脏引起,然而支持这一观点的证据并不充分。

1.ACE2是SARS-COV-2 进入细胞的受体,证据尚不充分:病毒研究所对病毒展开测序研 究,发现SARS-CoV-2 与引起重症急性呼吸综合征的冠状病毒SARS-CoV序列同源性为79.6,进而在细胞水平得出,与SARS-CoV类似,ACE2可能也是SARS-CoV-2进入细胞的受体的结论。

2.心血管病理改变不支持病毒直接攻击:COVID-19的心血管病理改变主要表现为:①部分心肌细胞可见变性、坏死,间质充血、水肿;②全身主要部位小血管可见内皮细胞脱落、内膜或全层炎症;③可见血管内混合血栓形成、血栓栓塞及相应部位的梗死,主要脏器微血管可见透明血栓形成;④心脏SARS-Cov-2 核酸检测阳性率低,偶见阳性。这也进一步提示心脏受累并非主要由病毒直接攻击引起。

综上,考虑COVID-19 的心血管受累并非由SARS-COV-2直接攻击心脏引起,可能多为继发损伤。

(二)COVID-19患者心血管损伤表现及可能机制多项研究描述了COVID-19患者心血管损伤的临床表现,主要包括心肌损伤、心律失常、心力衰竭、心原性休克等。

1.心肌损伤:心肌损伤是COVID-19住院患者常见的并发症,并与较差的预后相关,表现为肌钙蛋白升高或心电图/心动超声检查出现新的异常,如出现急性冠脉综合征、心肌炎、应激性心肌病等表现。在一项研究中,对2 736例 COVID-19患者在入院 24 h内检测了心肌肌钙蛋白I(cTnI),其中985例(36%)患者cTnI升高,且与死亡风险增加相关,而这些患者往往年龄较大,合并有心血管疾病病史。这种心肌损伤是否为病毒直接攻击心脏引起是心血管领域争论的焦点。

美国一项基于32例 COVID-19死亡患者的尸检结果显示,死亡患者中常见合并症包括高血压(70%)、冠心病(33%)、慢性心力衰竭(20%),77% 的患者 cTnI升高。广泛血栓栓塞是重要的病理发现,其中 27 例(84%)患者存在血栓,多见于呼吸系统(n=25例,78%)和心血管系统(n=8例,25%)。心血管系统主要病理发现包括:心肌内微血栓形成(19%)、心脏扩大(93%)、心肌肥厚(80%)/心肌间质纤维化(67%)、中度动脉粥样硬化(57%)、急性心肌缺血(17%),未发现与病毒感染相关的心肌炎,也未发现病毒包涵体。

上述尸检结果表明,COVID-19的心脏病理主要表现为慢性损伤模式,说明COVID-19患者心血管损伤主要是原有心血管合并症加重和心脏栓塞。

一项研究纳入18例合并心电图ST段抬高的COVID-19患者,44%的患者诊断为急性冠状动脉血栓形成导致的心肌梗死,56%的患者冠状动脉造影未发现明显栓塞。另一项基于40例COVID-19死亡患者尸检的研究显示,35%的患者发现心肌坏死,而最常见的心肌坏死原因为心脏微血栓(64%),与 ST段抬高型心肌梗死(合并或不合并COVID-19)患者的冠状动脉血栓及非 COVID-19 死亡患者的心外膜冠状动脉血栓相比,这种心脏微血栓中纤维蛋白-Ⅱ及终末补体复合物C5b-9 含量更高。

研究显示,COVID-19 患者可出现过度炎症反应,白细胞介素-6、12、7和肿瘤坏死因子-α等炎症因子明显升高,导致体内稳态失衡,这有利于纤维蛋白形成而非纤维蛋白溶解;此外,病毒激活补体替代途径和凝集素途径,介导严重的微血管内皮损伤,促进微血栓形成,最终出现凝血功能障碍,包括血小板减少、D-二聚体水平升高等。这种凝血功能障碍是否符合弥散性血管内凝血,目前仍有争议,但其与局灶性心肌坏死、心功能不全及心肌损伤标志物的增加明显相关。

严重的病毒感染可引起全身性炎症反应综合征,增加原有斑块破裂风险,损伤血管内皮导致血栓形成,引起心肌梗死。同时,低氧血症、血管痉挛/收缩导致心肌供氧减少,而严重感染、败血症等又导致心肌需氧增加,这种氧供需失衡可能导致既往合并冠心病的患者出现持续心肌缺血,心肌损伤标志物水平增加。SARS-CoV-2诱导的过度炎症反应形成细胞因子(炎症)风暴,可以直接造成非缺血性心肌损伤,如心肌炎、应激性心肌病、心脏抑制。

2. 心力衰竭和心原性休克:心力衰竭包括既往慢性心力衰竭急性发作和新发心力衰竭。中国一项报告显示,在191例 COVID-19住院患者中,23%被报告并发心力衰竭,而死亡患者中心力衰竭的比例远高于存活患者(52% 比12%)。

以往冠状病毒感染和流感流行的数据表明,病毒感染可以加重先前存在的心力衰竭。SARS-COV-2感染导致慢性心力衰竭患者急性加重的风险很高,而上述诱发COVID-19 患者心肌损伤的原因都可能会导致慢性心力衰竭的急性失代偿和新发的心力衰竭。据报道,15%~29%的COVID-19患者会合并急性肾损伤,这可能会导致容量超负荷,从而诱发慢性心力衰竭急性加重。炎症风暴本身也是急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性发作的发病因素。此外,如前文所述,广泛血栓栓塞是 COVID-19 患者最常见的病理表现,最多见于肺部,加之感染导致的弥漫性肺泡损伤,这些都可能引起急性右心衰竭。

3.心律失常:一项纳入 138 例 COVID-19 住院患者的研究发现,16.7% 的患者可出现心律失常。在心肌损伤标志物水平升高的患者中,恶性心律失常明显更常见,这表明有心肌损伤的患者更有可能出现心脏功能的损害和心律失常。病毒感染后的缺氧、代谢紊乱、神经内分泌过度激活、全身炎症反应等均能诱发心律失常。另外,用于COVID-19治疗的药物也有可能诱发心律失常,比如羟氯喹和阿奇霉素有极高的QT间期延长风险。

二、COVID-19影响下针对心血管系统疾病的治疗对策

心血管疾病为COVID-19患者最常见的并存疾病,既往心血管疾病患者罹患COVID-19 后,病情往往更加严重,死亡风险也更高,同时COVID-19 也会诱发心血管合并症,因此如何应对 COVID-19 影响下心血管疾病的管理显得尤为重要。

(一)有效监测

COVID-19患者合并心血管系统受累时,更容易出现严重不良结局,并面临更高的死亡风险。因此应该对心血管损伤相关指标进行动态监测,包括 N 末端 B 型利钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白、心电图、心脏超声等,以便进行早期干预。

对于具有发生心肌损伤高危因素的患者来说,这种监测更为关键。这些危险因素包括:(1)人口学特征:如男性、高龄;(2)既往合并慢性肾脏病、心血管疾病(如高血压、冠状动脉疾病、心房纤颤);(3)临床表现:如症状发作至入院时间较短、住院期间频繁发生心动过速、出现低/高血压;(4)实验室检查:如白细胞计数、超敏 C 反应蛋白、D-二聚体升高及血红蛋白下降。

有效的临床评估及连续的心血管相关指标的监测也是区分 COVID-19患者出现心肌损伤类型的关键,尤其心脏超声出现局部心室壁运动改变时,可能提示典型的急性心肌梗死。对于由冠状动脉血栓形成引起的真正的急性心肌梗死(即Ⅰ型心肌梗死),经皮冠状动脉介入治疗仍是首选方案,但对转移困难或部分平躺困难而无法进行介入治疗的患者,应尽早考虑溶栓治疗;而由氧的供需失衡导致的继发性肌钙蛋白升高或心电图 ST段抬高的患者(即Ⅱ型心肌梗死),保守治疗可能是更合理的选择。

(二)RASSi应用的安全性

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是心血管系统中重要的调节系统,血管紧张素原在肾素 作用下生成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),AngⅡ可作用于血管紧张素受体1(AT1R)发挥其缩血管、升压、促炎、纤维化、水钠潴留等作用,即 ACE/AngⅡ/AT1R 轴的损伤作用;另一方面,AngⅡ又会被 ACE2 降解为血管扩张肽(Ang1-7),后者通过 Mas 受体发挥抑制 RAAS 的作用,即 ACE2/Ang1-7/Mas轴的保护作用。

由于最初提出ACE2 是SARS-Cov-2 进入细胞的受体,考虑到心血管疾病是COVID-19患者最常见的合并症,并影响疾病的严重程度和预后,而血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是广泛应用于心血管疾病的治疗药物,因此 ,针对ACEI/ARB与COVID-19 是敌是友引起了广泛讨论。目前有两种假设:

① ACEI/ARB加重COVID-19患者的病情进展。

SARS-CoV-2通过与 ACE2结合进入细胞,ACEI/ARB可以增加ACE2 的丰度,有助于SARS-CoV-2 结合和侵入;

②ACEI/ARB减轻COVID-19患者的病情进展。ACEI 减少 AngⅡ的产生,ARB阻断AngⅡ与 AT1R的结合,从而减轻肺损伤;ACEI/ARB提高ACE2丰度,ACE2/Ang1-7/Mas 轴的激活增加,减轻机体损伤。

上述假设的前提条件是:ACE2是SARS-Cov-2 进入细胞的受体,ACEI/ARB可以增加ACE2的丰度,而目前证据均不足。仅在一些动物模型中显示,ACEI/ARB可以上调心脏和肾脏组织中ACE2 的表达和活性。在一些临床观察性研究中 ,关于ACEI/ARB是否增加心血管病患者COVID-19的发病率和病死率也出现了矛盾的结论。

关于这个问题,首项多中心随机临床试验 BRACE CORONA研究,将500例既往服用 ACEI/ARB的COVID-19患者随机分为 ACEI/ARB继续使用组和暂停组,结果发现两组间患者随访30 d 时的存活率、全因死亡率及出院情况差异均无统计学意义。

总之,无论是理论还是循证医学研究都表明RAASi 对人体ACE2的作用并不确定,目前尚无证据证实 RAASi对合并心血管疾病的COVID-19患者有利或有害,指南指导的药物治疗仍然是这类心血管疾病患者的基础治疗,不应盲目中断,也不应在无RAASi用药史的COVID-19 患者中使用RAASi药物来试图预防或减轻SARS-Cov-2感染。欧洲心脏病学会(ESC)、欧洲高血压学会(ESH)、美国心力衰竭学会(HFSA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)以及国际高血压学会(ISH)等国际学术机构也先后发表声明称:目前尚无临床或科学证据支持对COVID-19患者改变或停用 ACEI/ARB类药物。

(三)免疫调节

细胞因子风暴与COVID-19的严重程度,是参与肺外脏器损伤的主要因素。糖皮质激素具有抗炎和免疫调节作用,在中国被广泛用于COVID-19患者的治疗,特别是继发性急性呼吸窘迫综合征患者的治疗。国家卫生健康委员会发布的最新COVID-19 诊疗方案中推荐应用全身糖皮质激素治疗,而小剂量糖皮质激素治疗可能并不会延迟COVID-19患者的病毒清除。

如前所述,补体通路的激活及白细胞介素-6 等细胞因子的过度释放促进了微血栓形成,导致心肌损伤。在实验模型中,抑制补体通路似乎对SARS-CoV及 SARS-CoV-2 感染有治疗作用。目前,白细胞介素-6抑制剂、补体C3阻断剂等正在COVID-19 患者中进行临床试验。既往有关他汀类药物与流感的研究表明,他汀可以减少CD147的表达、优化脂筏功能、减少内皮细胞激活、抑制促血栓形成通路 、增强抗血栓作用、参与免疫调节,提示他汀在SARS-CoV-2感染中可能发挥重要的内皮保护作用,而有关他汀类药物的COVID-19临床试验也已开展。

(四)抗凝治疗

广泛血栓栓塞是COVID-19患者的重要病理表现,也是导致心肌损伤的主要原因之一,因此抗凝治疗是合理的。有回顾性研究表明预防性和治疗性抗凝可能会降低COVID-19患者的死亡率,而相比于预防剂量,治疗剂量可能与更好的生存率相关。一项多平台合作的大型前瞻性随机对 照试验公布了中期研究结果,该试验对COVID-19 患者进行了预防剂量和治疗剂量的低分子肝素治疗,比较了14 d内或出院前的疗效,发现治疗剂量的肝素可缩短中度症状患者脏器支持治疗的持续时间,而大出血发生率低于2%;此外,该试验还为我们提供了一个重要理念,即抗凝治疗的目标不仅是预防血栓栓塞,还包括阻止器官功能障碍的发展,最终研究结果值得期待。目前有专家建议低风险的无症状或仅有轻微症状的患者无需抗凝;轻症及重症患者可给予预防剂量肝素抗凝,但重症患者怀疑合并肺栓塞或外周血栓时,给予治疗剂量;中度症状的患者可给予治疗剂量肝素抗凝。

在另一项正在进行的大型临床试验中,将已知有冠状动脉疾病、高血压或其他危险因素的 COVID-19患者随机分为标准治疗组和加用低剂量利伐沙班(2.5 mg,2 次/d)的双重抗血小板治疗组,比较全因死亡率、肌钙蛋白变化、出院率及机械通气率,以明确口服抗凝剂是否能使这些患者获益。

(五)机械支持治疗

机械通气、体外膜肺氧合、主动脉内球囊反搏、连续性肾替代治疗、血液净化治疗(血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等)可用于重症、危重症患者的救治。

总之,COVID-19的高度传播性导致了一场全球大流行疾病,感染人数达到创纪录水平,死亡率也远远超过以往与冠状病毒相关的其他疫情。心血管系统损伤在COVID-19中很常见,往往也预示着更差的预后。目前心血管损伤的机制尚不完全明确,需要更多的研究进一步阐明。

针对心血管系统的治疗需要综合考虑诸多因素,包括 ACEI/ARB的使用、抗凝、免疫抑制/调节和血流动力学支持等,相信随着更多临床经验的积累和更多相关研究的完成,COVID-19患者的治疗会更完善、更精准。

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