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封面：Dai等人发现了两种大环肽GN13和GD20，它们是研究Gα生物学的有力研究工具。图中，GN13的化学结构环化为一个戒指，灵感来自J.R.R.托尔金的《指环王》中的一个戒指。图片来源：Alina Janes。 【在天空中建造城堡以及不会倒塌的纸牌屋的艺术和科学】 Commentary The art and science of building castles in the sky and houses of cards that don’t collapse 【在天空中建造城堡以及不会倒塌的纸牌屋的艺术和科学】 “A of B”一般翻译为“B的A”，但是这里不是“建造控制楼阁的艺术与科学”的意思。 艺术和科学的创造过程都包括两个阶段: 产生和探索新的和狂野的想法(在天空中建造城堡) ，然后缩小范围，专注于最容易处理和有用的想法(建造不会倒塌的纸牌房子)。可以概括为：大胆想象，小心求证。 想象的过程可以摆脱一些现实的限制，将一切的条件都理想化，假设所有事情都可以往最好的形式发展。这个阶段就是利用思维来构建一个可以不切实际的“空中楼阁”。这便是大家平时理解的“理想”，但理想再美好也需要根据自己的实际情况找到通往“理想”的最佳路线。天下难事必作于易，天下大事必作于细。在明确目标过后再确认自己的实际位置，从迈出一小步开始，先做好容易做的部分，找到自己的节奏过后慢慢推进，从而进入到心流的状态。若能维持动力并坚持不懈，则必有所成。The creative process in art and science involves two phases—generating and exploring new and wild ideas (building castles in the sky) and then narrowing down and focusing on the most tractable and useful ones (building houses of cards that don’t topple over). BenchMarks The gripping story of integrins 【整合素的扣人心弦的故事】 今年的拉斯克基础科学研究奖(Lasker Basic Science Research Award)认可的基础研究可以追溯到20世纪70年代，“因为在整联蛋白方面的发现——生理学和疾病中细胞基质和细胞粘附的关键介质”。整合素又称整联蛋白（integrin），整联蛋白属整合蛋白家族，是一类普遍存在于脊椎动物细胞表面，依赖于Ca2+或Mg2+的异亲型细胞黏附分子，介导细胞和细胞之间以及细胞和细胞外基质之间的相互识别和粘附，具有联系细胞外部或细胞内部结构的作用。The foundational research recognized by this year’s Lasker Basic Science Research Award “for discoveries concerning the integrins—key mediators of cell-matrix and cell-cell adhesion in physiology and disease” reaches back to the 1970s. Before you call the midwife 【在你呼叫助产士之前】 2022年的拉斯克临床医学研究奖授予香港中文大学教授卢煜明，因为他发现孕妇血液中的胎儿 DNA，从而发展出唐氏综合症的无创DNA产前检测技术。The 2022 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award is presented to Yuk Ming Dennis Lo of the Chinese University of Hong Kong for the discovery of fetal DNA in maternal blood, leading to development of non-invasive prenatal testing for Down syndrome. Preview DUB’ling down uncovers an X-linked vulnerability in Alzheimer’s disease 【DUB’ling down 揭示了阿尔茨海默病的 X 连锁易感性】 虽然女性患阿尔茨海默氏病和其他类似疾病的风险较高，但其潜在机制尚不清楚。在这期《细胞》杂志中，Yan 等人指出，女性中 X 连接的 USP11去泛素化酶的异常高活性损害了 tau 的清除，tau 是阿尔茨海默病中神经原纤维缠结的主要成分。 微管系统是神经细胞骨架，由微管蛋白及微管相关蛋白（微管结合蛋白）组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。Tau蛋白与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，维持微管稳定性，降低微管蛋白的解离，并诱导微管成束。Tau蛋白有6种同分异构体，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。而阿尔茨海默症（老年痴呆症）患者脑的Tau蛋白则过度磷酸化（这说明泛激酶的持续激活可能对身体有害），每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。Although women are at higher risk for Alzheimer’s disease and other tauopathies, the underlying mechanisms are unclear. In this issue of Cell, Yan et al. show that aberrantly high activity of X-linked USP11 deubiquitinase in women impairs clearance of tau, the principal component of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do Articles Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice 【威廉姆斯综合征小鼠具有超强音频鉴别能力】 威廉氏症候群是一种神经发育异常，也与节省或优越的听觉能力有关。这种情况是由神经肽受体 VIPR1的下调引起的，这种下调是由 Gtf2ird1单一等位基因不足性驱动的。 ER stress transforms random olfactory receptor choice into axon targeting precision 【内质网应激将嗅觉受体的随机选择转变为轴突的精确定位】 嗅觉感觉神经元的内质网应激水平受到嗅觉受器蛋白序列的影响，导致轴突指导基因表达的不同模式和特定的针对肾小球的轴突。 X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women X 连接泛素特异性肽酶11（USP11）增加女性重病易感性 女性患阿尔茨海默病的风险明显高于男性。在这项研究中，燕等。揭示了易感性增强的分子机制。For women, the risk of developing Alzheimer’s disease is significantly higher than for men. In this study, Yan etal. uncover a molecular mechanism underpinning the heightened susceptibility. GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration 【GPC3-Unc5受体复合物结构及其在细胞迁移中的作用】 不协调的 -5受体 D (Unc5D)和形态发生受体磷脂酰肌醇蛋白聚糖 -3(GPC3)之间的结合的详细结构分析和调节揭示了精细平衡的 Unc5-GPC3相互作用如何调节神经元和癌细胞的迁移。 State-selective modulation of heterotrimeric Gαs signaling with macrocyclic peptides 【大环肽对异三聚体信号传导的状态选择性调控】 细胞渗透性 Gαs 抑制剂以高核苷酸结合状态选择性和类别特异性调节 G 蛋白信号转导。Cell-permeable Gαs inhibitors regulate G protein signal transduction with high nucleotide-binding-state selectivity and class specificity. Quorum-sensing- and type VI secretion-mediated spatiotemporal cell death drives genetic diversity in Vibrio cholerae 【群体感知和VI型分泌介导的时空细胞死亡驱动霍乱弧菌中的遗传多样性】 VI 型分泌系统介导的霍乱弧菌菌落细胞死亡发生在两个时空分化阶段，分别导致沿菌落边缘和内部的死亡。菌落边缘的细胞死亡是亲缘杀伤的结果，被认为是驱动自然界和疾病期间的遗传多样性。 Primate hemorrhagic fever-causing arteriviruses are poised for spillover to humans 【引起灵长类出血热的动脉病毒有可能蔓延到人类】 感染非人灵长类的动脉病毒可引起致命的出血热。其中一种病毒，SHFV，能够通过使用 CD163作为细胞内受体在人类单核细胞中感染和复制。这表明 SHFV 可能不需要对人类宿主进行主要的适应，并且这个病毒家族需要监测。 Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 subvariants, including BA.4 and BA.5 【SARS-CoV-2 Omicron BA.2突变体BA.4 and BA.5的病毒学特征和致病机理】 SARS 冠状病毒2奥米克隆变体 BA.4和 BA.5目前正在全球范围内引起感染和2019冠状病毒疾病疾病。与早期变异株 BA.2相比，BA.4/5表现出更高的复制效率和更高的融合基因。结构观点以及在仓鼠体内的研究解释了抗体逃避和增加的致病性 BA.4/5超过 BA.2。 Resources Deep mutational learning predicts ACE2 binding and antibody escape to combinatorial mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain 【深度突变学习预测 SARS-CoV-2受体结合结构域的 ACE2结合和抗体逃逸】 一种机器学习引导的蛋白质工程方法能够预测 SARS-CoV-2 RBD 组合突变将如何影响治疗性抗体逃逸和 ACE2亲和力。这种方法有助于鉴定作为抗体逃逸主要驱动因素的多位点突变，以及评估中和抗体对严重突变的病毒变体的疗效。 Expansion of the global RNA virome reveals diverse clades of bacteriophages 【全球RNA病毒库的扩展揭示不同的噬菌体支系】 对来自成千上万不同生态系统的病毒 RNA 基因组的分析大大扩展了 RNA 病毒的已知多样性，并显示 RNA 噬菌体占全球 RNA 病毒组的比例要大得多。 SnapShot Cancer immunoediting 【癌症免疫编辑】 在肿瘤微环境中，免疫细胞和肿瘤细胞在一个称为癌症免疫编辑的过程中相互作用，引起肿瘤中基因表达、代谢、突变负荷和细胞性的变化。该 SnapShot 比较了内源性与治疗诱导的癌症免疫编辑，并概述了导致完全肿瘤消退与肿瘤逃逸和进展的相互作用的分子和细胞特征。 In the tumor microenvironment, immune cells and tumor cells interact in a process called cancer immunoediting, giving rise to changes in gene expression, metabolism, mutational burden, and cellularity in the tumor. This SnapShot compares endogenous versus therapy-induced cancer immunoediting and outlines the molecular and cellular characteristics of interactions that result in complete tumor regression versus tumor escape and progression. 往期回顾：（点击每期任意文字可转到详解内容）
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