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阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是65岁以上人群的第五大死亡原因[1]。因此，寻找有效的AD治疗方案具有重大的意义。目前AD的治疗药物大多基于其病理生理学变化而开发，但进展一直较为缓慢，这促使着研究人员对替代疗法的探寻。
脑深部电刺激穹隆（fx-DBS）治疗AD源于2008年加拿大神经外科医生Andres Lozano在DBS手术时的意外发现，当电极植入下丘脑进行刺激时，患者脑海中闪现出多年前的画面，且随着电流加强，患者回忆的细节越发丰富，研究人员猜想这是穹隆受到电刺激后激活海马记忆回路导致的[2]。
受此启发，研究人员随后进行了1期[3]及2期[4]临床试验，但结果却并不完全符合预期。临床研究显示，fx-DBS可改善一部分患者的认知功能，但对另一部分患者收效甚微，甚至会导致认知功能恶化。研究人员猜想这是电极放置的位置存在差异所致，但目前并没有好的方法能够更为精确地确定能够给患者带来益处的靶点。
近日，来自柏林夏里特医学院的Andreas Horn团队在《自然·通讯》杂志发表重磅研究，他们通过对46名在先前的临床试验中接受fx-DBS治疗的AD患者的数据进行分析，发现刺激Papez回路（海马环路，与学习、记忆密切相关）和终纹与认知改善密切相关（p<0.001），最佳的刺激位点在这些环路的直接交汇处。
这一研究结果对于今后fx-DBS治疗具有指导意义，或可提高治疗有效率。
论文首页截图
fx-DBS的治疗原理是通过调节颞叶和顶叶区域的葡萄糖代谢障碍来影响相应神经回路，有证据表明，在接受fx-DBS治疗6个月后，AD患者的海马体积增加[3]。然而，fx-DBS的临床治疗效果并不稳定。
为了寻找fx-DBS治疗的最佳靶点，Andreas Horn团队对先前参与1期（NCT00658125）和2期（NCT01608061）临床试验的46名轻度AD患者（平均年龄67岁，23名女性）的数据进行了深度分析。这些患者均在2007年至2019年间接受了双侧fx-DBS治疗（频率130 Hz，脉冲宽度90 ms）。轻度AD的定义标准为阿尔茨海默病认知评估量表（ADAS-cog 11）为12-24分，临床痴呆评定量表（CDR）为0.5或1.0。
研究所纳入的46名AD患者基线ADAS-cog 11评分为18.5±5.6分，在fx-DBS治疗后一年为23.6±10分。电极都准确地置入了患者间脑腹侧，但位置仍有一些细微差异，73/92的电极激活触点位置位于距其最近的穹窿体素（三维空间的最小单位点）半径≤2毫米的范围内，85/92的电极激活触点位于距终纹床核（BNST）≤2毫米的范围内。
为了更深入地评估DBS位置差异对于其周围结构的影响，研究人员通过有限元建模评估了DBS周围的电场强度，探索了其对于白质神经纤维束、局部和神经网络的影响，并将其与患者预后数据相结合，期望找到最佳靶点。
探索DBS对于白质神经纤维束、局部和神经网络的影响
研究人员首先分析了哪些白质纤维束受到DBS调控可产生最大的临床预后改善效应。
在将46名AD患者分为训练集（28人）和测试集（18人）后，研究人员通过DBS神经纤维筛选法在训练集中结合超高分辨率神经纤维束成像与患者临床预后数据进行分析发现，穹窿、从BNST上升的纤维束、连接到丘脑前部的纤维束以及前部的眶额投射纤维束受DBS调控与术后患者良好预后相关。
同时，研究人员还在训练集内通过留一法和k-fold法交叉验证了该结果的可靠性。
通过受DBS电场影响的白质纤维束预测患者预后
紧接着，研究人员在18名测试组患者中验证了以上结果，训练组中得出的纤维束在测试组中对于患者的预后同样有着很好的预测效果。
这些分析表明确实只有当DBS能影响到特定纤维束时，才会对患者起到治疗作用。那问题来了，如何在术前确定最佳靶点呢？
为了解决这个问题，研究人员通过基于体素的映射分析，发现最佳刺激区域在前联合延升到双侧穹窿柱下降部分的轴向水平上，即最佳靶点在穹窿柱的外侧和后部，该结果同样也得到了留一法和k-fold法交叉验证结果的佐证。
这样一来，在术前规划DBS电极放置位置的时候，就可以更为精确地选择靶点了。
基于体素的映射分析fx-DBS最佳靶点的选择
此外，研究人员还分析了调节哪些功能性神经网络与患者良好预后相关。
通过DBS神经网络映射法以及从1000人的静息态功能MRI（rs-fMRI）构建的标准脑连接组学数据，研究人员识别出了与刺激区域相关或反相关的区域，并在每一个患者中都构建了以刺激部位为中心的功能连接特征。
将这些特征与其临床预后相关联后，研究人员发现刺激区域与楔前叶、前额叶区域、扣带回、丘脑、基底节和脑岛的功能连接与患者获得最佳临床预后相关。这些区域与记忆均有着密切联系。该结果同样通过留一法和k-fold法进行了交叉验证。
功能性神经网络与患者良好预后
最后，研究人员还谈及了临床中的一个问题，即65岁以下的AD患者对于fx-DBS的治疗响应没有65岁以上的人群好，原本研究人员猜想这是由于年龄带来的脑整体变化所致，但研究人员通过分析发现，在年龄不同的患者中，电极位置并未有明显区别，同时两者的神经纤维评分也无区别，这一现象的原因还需要进一步探究。
总的来说，本研究通过46名接受过fx-DBS治疗的AD患者进行回顾性分析，探讨了电极放置的细微位置差异对于其周围神经纤维、整体神经网络的影响，并推算出了理论上的最佳刺激靶点。
正如通讯作者Andreas Horn所言[5]，这仅仅是回顾性分析的结论，未来还需进行前瞻性研究来证明这些结论，但该研究为fx-DBS治疗的下一步研究指明了方向。
参考文献：
1. Wong W: Economic burden of Alzheimer disease and managed care considerations. Am J Manag Care 2020, 26(8 Suppl):S177-S183.
2. Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, Oh M, Zumsteg D, Shapiro CM, Wennberg RA, Lozano AM: Memory enhancement induced by hypothalamic/fornix deep brain stimulation. Ann Neurol 2008, 63(1):119-123.
3. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, Zumsteg D, Wennberg R, Keren R, Wherrett J, Naglie G, Hamani C, Smith GS et al: A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer's disease. Ann Neurol 2010, 68(4):521-534.
4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, Leoutsakos JM, Munro C, Oh E, Drake KE, Lyman CH, Rosenberg PB, Anderson WS et al: A Phase II Study of Fornix Deep Brain Stimulation in Mild Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 2016, 54(2):777-787.
5.https://www./releases/2022/12/221214092436.htm
本文作者丨朱俊豪
责任编辑丨代丝雨
