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作者：中华医学会呼吸病学分会危重症学组 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组 通信作者：詹庆元，中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸疾病临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院；解立新，解放军总医院呼吸与危重症医学部；梁宗安，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科 中华医学会呼吸病学分会危重症学组,中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 46(2). DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221230-00994. 摘要 近期全国多地出现奥密克戎（Omicron）变异株所致的重症新型冠状病毒感染（COVID-19）。重症救治是目前我国医疗机构面临的最大挑战，如何程序化、规范化地管理这些患者，最大限度地降低病死率，是每位不同专业背景的一线医务人员都要面临的问题。因此，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸病学分会危重症医学专家组共同发起并组织呼吸与危重症专家，基于目前的循证医学证据及临床实践，撰写本推荐意见，以期规范重症患者的临床救治。 近期全国多地出现奥密克戎（Omicron）变异株所致的新型冠状病毒感染（COVID-19）。如何规范不同专业背景的一线医务人员管理这类患者，最大限度地降低病死率，是重症救治面临的最大挑战。为此，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组共同发起并组织呼吸与危重症专家，基于目前的循证医学证据及临床实践，制定了本推荐意见。推荐意见适用于重型及危重型患者。考虑到药物的可及性，关于抗病毒及抗炎药物的推荐仅覆盖中国大陆地区目前能获取的药物。本推荐意见将动态更新。 一、我国Omicron变异株所致重症COVID-19流行病学 二、重症患者的定义和高危人群 1. 重症COVID-19的定义及病情分级：重症COVID-19包含重型和危重型。符合下列任何一条的成人患者定义为重型COVID-19[5-6]：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg；临床症状进行性加重，肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展>50%者。出现以下任何一条的成人患者定义为危重型COVID-19：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。 为了方便临床快速评估病情、指导治疗，可根据不同呼吸支持条件下是否达到氧疗标准（氧疗达标标准：SpO2为92%～96%）进行病情严重程度分级：1级为不需要吸氧，2级为鼻导管吸氧≤4 L/min可达标，3级为储氧面罩吸氧/经鼻高流量湿化氧疗（HFNO）/无创正压通气（NPPV）可达标，4级为有创呼吸机辅助通气或体外膜氧合（ECMO）辅助。2级及以上患者均达到重型与危重型的诊断标准。 三、重症患者的临床表现及辅助检查 （一）重症患者的临床表现 Omicron变异株感染的症状与其他SARS-CoV-2变异株感染一样，严重程度由无症状到重症。发病早期症状不具有特异性，随着病情进展，可出现肺部浸润、呼吸困难和肺外脏器受累。当病情进展到重症时，会出现呼吸衰竭、脓毒症性休克、多器官功能障碍。与Delta变异株相比，感染Omicron变异株的患者年龄更大，合并症更多，部分患者预后可能更差[2]。 重症患者症状包括呼吸系统症状和肺外表现：（1）呼吸系统症状：发热、咳嗽最为常见，重症患者会出现呼吸衰竭、ARDS，多发生在发病后10~12 d。部分患者可能在体温恢复正常后出现呼吸困难和氧合下降，氧合下降时呼吸窘迫症状可能并不明显。主要体征包括呼吸频率增快，双肺听诊无明显异常，病程后期肺部出现机化、纤维化等改变时可闻及爆裂音。（2）肺外表现：① COVID-19的心血管并发症较常见，包括急性冠状动脉综合征、心肌炎、应激性心肌病、心律失常等[9]。目前尚无Omicron变异株感染导致心血管相关并发症的流行病学数据，但有研究发现Omicron不同亚变异株在体外培养的心肌细胞中的复制能力不同，部分亚变异株（如BA.5）复制增强，可能更容易导致心脏毒性[10]。② 急性肾损伤与病情严重程度、药物使用相关。肾脏受累表现可包括病理性小管尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降等，年龄≥60岁是肾脏受累的独立危险因素[11]。③ 与原始株相比，Omicron变异株感染肺栓塞发生率稍低，未接种疫苗者发生风险明显增高[12]。④ 炎症因子水平升高可导致消化道、神经系统症状。ICU内患者可能出现谵妄。 （二）重症患者的炎症反应及相关指标 1. 炎症反应指标：①IL-6：IL-6可激活JAK-STAT通路，诱导炎症反应并可能形成细胞因子风暴，为ARDS及其他肺外脏器损伤的重要因素。外周血IL-6水平为预测疾病进展及死亡的独立危险因素。有研究表明，与存活患者相比，死亡患者IL-6水平更高（4.6 ng/L vs 1.7 ng/L）[13]，IL-6>32.1 ng/L预示患者可能出现更严重的肺外脏器并发症[14]。②C反应蛋白（C reactive protein，CRP）：CRP在重症患者病程初始阶段即明显升高，其与血清IL-6水平密切相关，可早期预测患者病情严重程度及预后。研究表明，CRP的Cut off值界定为50 mg/L可识别重型/危重型患者,定为75 mg/L可识别出高死亡风险患者[15-17]。③血清铁蛋白：病毒进入人体后的强烈炎症反应影响铁代谢，导致血清铁蛋白增高。血清铁蛋白水平与COVID-19患者疾病严重程度密切相关。血清铁蛋白预测90 d住院病死率的Cut off值为714 μg/L，预测有创机械通气的Cutoff值为502 μg/L[18] 。死亡患者的血清铁蛋白水平明显高于存活患者（760.2 μg/L vs 408.3 μg/L）[13]。 2. 免疫反应失衡指标：① 淋巴细胞绝对值：低淋巴血症与疾病严重程度及预后密接相关，淋巴细胞计数<500/μl提示预后差[19]。淋巴细胞亚型低于以下数值与高住院死亡风险相关：CD3+ T细胞<200/μl, CD4+ T细胞<100/μl, CD8+ T细胞<100/μl, B细胞<50/μl[20]。② 中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）：NLR可反映固有免疫与适应性免疫间的平衡状态，可预测疾病进展、疾病严重程度及预后[21]。有研究表明，重型与危重型患者中NLR明显增高，NLR>2.973可预测住院期间疾病进展[22]。 （三）重症患者的影像学特征 胸部CT平扫是评估Omicron所致肺炎的首选方案。早期CT表现为肺野外带的单发或多发、灶状磨玻璃影，随着病情发展，双肺病灶增多、扩大、形成融合性磨玻璃影伴实变；重症与危重症患者，由于肺组织持续受损，病灶密度快速增高，形成实变、部分出现网格影伴支气管牵拉扩张，呈现机化性肺炎特征或快速进展的“白肺”，胸腔积液或心包积液少见。胸部影像学特征可以辅助判断肺部病变严重程度及制定呼吸支持等治疗策略（图1～4）。除非合并其他感染或基础疾病加重，重症或危重症Omicron肺炎很少形成空洞、肿块、脓胸。对可疑Omicron肺炎合并肺动脉血栓栓塞患者，建议采用CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）评估肺及肺血管。重症Omicron肺炎需要与特发性间质性肺炎急性进展、结缔组织病相关间质性肺疾病、药物及毒物引起的肺损伤、其他病毒感染（如流感病毒肺炎、巨细胞病毒肺炎）、肺孢子菌肺炎、肺水肿等相鉴别。
图1 典型病例胸部CT表现 59岁女性患者，氧合指数（PaO2/FiO2）为380 mmHg，不吸氧（病情分级1级）, 双下肺胸膜下散在小斑片状磨玻璃影
图2 典型病例胸部CT表现 52岁男性患者，氧合指数（PaO2/FiO2）为270 mmHg，鼻导管吸氧（病情分级2级），双肺多发斑片性磨玻璃影，部分融合，下肺为著
图3 典型病例胸部CT表现 60岁男性患者，氧合指数（PaO2/FiO2）为150 mmHg，经鼻高流量吸氧（病情分级3级），双肺多发融合性磨玻璃影，双肺中叶及下叶为著，支气管血管束增粗
四、重症患者的临床救治 （一）病情监测 重症患者入院后均应密切监测生命体征及变化情况。所有患者在住院早期应完成血常规、CRP、PCT、心肌酶+BNP、血清铁蛋白、凝血及纤溶指标、细胞因子（如IL-6等）、血气分析、心电图等检查，有条件者可行T淋巴细胞亚群、支气管镜及胸部CT检查。有基础心脏疾病，或入院后心肌酶/BNP提示明显异常者，可完善超声心动图检查。 （二）抗病毒治疗 针对高危人群在发病5 d内使用奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦（Molnupiravir）可预防转为重症（需要住院或死亡），推荐用于高危因素人群发病5 d内的新冠病毒感染者，已完成3针疫苗接种的患者使用莫诺拉韦获益较小[23]，可优先选择奈玛特韦/利托那韦。对于重症患者，发病>5 d但新冠病毒核酸ct值<30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益，尤其是针对未完成三针新冠疫苗接种患者，结合实际情况可延长给药时间一个疗程。有条件的医院可检测血浆抗体水平，若抗体已经出现明显升高，可不使用抗病毒药物。目前上市的单克隆抗体药物均对当前流行新冠毒株无中和作用（即无抗病毒效果）。不推荐丙种球蛋白和恢复期血浆。 由于利托那韦是P450酶3A4的抑制剂、2C9和2C19的诱导剂，也是P糖蛋白的抑制剂，与多种药物存在相互作用，尤其是可能大幅度提升经3A4代谢药物的浓度，有严重不良反应风险，因此用药期间必须进行药物相互作用筛查。特别需要关注的药物包括：他汀类降脂药，新型口服抗凝药，抗血小板药物（氯吡格雷、替格瑞洛），镇静催眠药，钙拮抗剂类降压药，前列腺增生药（α受体阻滞剂），免疫抑制剂（钙调磷酸酶抑制剂，mTOR抑制剂），抗肿瘤小分子靶向药，唑类抗真菌药等。该影响会在利托那韦停药2～3 d后消失，一般在奈玛特韦/利托那韦片停药3 d后可恢复使用原有治疗药物。对于必须通过肠内饲管给药的患者，可以通过制备混悬剂后鼻饲给药。但需注意，两种药品的混悬剂应分别配置，配置好的药品需在4 h内给药。特别提示，先给予奈玛特韦后，必须在5 min内给予利托那韦，否则可能会影响奈玛特韦的疗效。 莫诺拉韦不推荐用于18岁以下人群（可能影响骨骼及软骨生长）和孕期女性使用（动物实验提示可能导致流产），哺乳期女性服用该药物最后一剂4 d内不建议哺乳。优点：无明显药物相互作用影响，肾功能或肝功能损伤患者无需调整剂量。 目前上市的单克隆抗体药物均对Omicron变异株无中和作用，既无抗病毒效果，也无预防作用[24]，因此不推荐使用。不推荐丙种球蛋白和恢复期血浆。 （三）抗炎治疗 1. 糖皮质激素：糖皮质激素是广泛应用于临床的经典广谱抗炎药，多项研究已经显示重症COVID-19患者能够从全身应用糖皮质激素治疗中获益，尤其在危重型患者可能获益更明显。不同研究应用糖皮质激素的剂型、剂量及疗程存在差异。证据最为充分的方案为地塞米松6 mg/d应用不超过10 d[25]。另外，地塞米松20 mg/d 应用5 d、氢化泼尼松200 mg/d 应用7 d、甲泼尼龙80 mg/d（疗程不明确）方案均显示可以改善重症COVID-19患者的临床状态和预后[26-28]。因此，针对重症患者，推荐全身应用糖皮质激素治疗，可选地塞米松5～10 mg/d或甲泼尼松40～80 mg/d，应用7～10 d。值得注意的是，年龄>70岁的患者糖皮质激素临床获益有限，需严格监测其不良反应[25]。 2. JAK抑制剂：JAK抑制剂能够减轻感染继发的炎症反应。对于住院患者，巴瑞替尼（Baricitinib，4 mg/d应用14 d或直到出院）联合地塞米松和（或）瑞德西韦能够带来临床状态甚至预后的获益[29-30]；托法替尼（Tofacitinib，20 mg/d应用14 d或直到出院）联合地塞米松也能降低住院患者不良结局发生的风险[31]。因此，针对重症患者（2～3级），如无禁忌证，推荐应用JAK抑制剂治疗，巴瑞替尼4 mg/d应用14 d。需注意的是，接受机械通气患者（4级）应用JAK抑制剂可能获益有限。对于免疫抑制患者，需谨慎使用。 3. 托珠单抗：IL-6拮抗剂能够抑制重症患者过激的炎症反应。入院后早期对接受高级呼吸支持（有创通气通气/无创通气/经鼻高流量氧疗且FiO2≥0.4）或心血管器官支持（使用升压药物或强心药物）的患者，或明显低氧的患者(吸空气时SpO2<92% 或需要氧疗)应用托珠单抗（400～800 mg 1～2次或8 mg/kg 1次）可降低全身炎症反应较重患者（CRP≥75 mg/L）患者的器官支持和死亡风险[32-33]。因此，针对CRP≥75 mg/L的重症患者（2～4级），如无禁忌证，推荐入ICU的24 h内或入普通病房的72 h内应用托珠单抗 8 mg/kg 1～2次（间隔12～24 h），最大剂量不超过800 mg/次。 4. 联合用药：考虑到糖皮质激素的有效性，推荐重症患者尽早开始应用糖皮质激素。JAK抑制剂和托珠单抗的临床获益大多基于联合糖皮质激素的方案，因此推荐对重症患者采用糖皮质激素联合JAK抑制剂或托珠单抗治疗。不建议IL-6拮抗剂与JAK抑制剂联合应用。 （四）抗凝治疗 COVID-19患者静脉血栓栓塞症（VTE）等血栓事件风险升高[34-35]。在决定抗凝强度前，需对患者进行血栓-出血风险的个体化评估[36]。出血高风险患者酌情降低抗凝强度。 1. 适应证与禁忌证：对重症患者推荐积极抗凝，无抗凝禁忌证者均推荐应用抗凝治疗。在患COVID-19前因基础疾病应用抗凝、抗血小板治疗者，除非有严重出血或其他禁忌证，应继续应用抗凝、抗血小板治疗[37]。治疗剂量肝素抗凝的禁忌证包括血小板<50×109/L、血红蛋白<80 g/L、需双联抗血小板治疗、既往30 d内因出血需急诊就诊、出血性疾病病史、遗传性或活动性获得性出血性疾病、严重肾功能不全[38]。预防剂量肝素抗凝的禁忌证包括近期中枢神经系统出血、活动性大出血且24 h内输血>2个单位、血小板<50×109/L、严重肾功能不全。 2. 药物、强度与疗程：当高度怀疑血栓栓塞性疾病但无法完善影像学检查时，推荐给予低分子肝素100 U/kg体重2次/d皮下注射抗凝治疗[38]。 对于需低流量氧疗、不需入住ICU的成年、非妊娠患者，若D-二聚体水平升高、无额外出血风险，推荐应用治疗剂量的肝素（低分子肝素100 U/kg体重2次/d皮下注射）[39-43]。应用治疗量肝素抗凝的非VTE患者，抗凝治疗应持续14 d或直至其转入ICU或出院[41]。对于不符合治疗剂量肝素应用指征者，若无禁忌，推荐应用低分子肝素3 000~4 000 U、1次/d皮下注射预防性抗凝。 对于需入住ICU或需高流量氧疗的成年患者，若无禁忌，均推荐应用低分子肝素3 000~4 000 U、1次/d皮下注射预防性抗凝[44-45]。对于入住ICU前已启动治疗剂量肝素抗凝的患者，推荐转入ICU后改为预防剂量肝素抗凝，除非确诊VTE。不推荐中间剂量或治疗剂量的抗凝药物用于此类患者VTE预防[45-46]。 （五）呼吸支持 呼吸支持技术是重症COVID-19患者的重要治疗措施，主要包括普通氧疗（包括鼻导管、普通面罩、文丘里面罩或非重复呼吸储氧面罩等）、HFNO、NPPV、有创正压通气和ECMO。 1. 氧疗目标：目前最佳的氧疗目标仍未明确。推荐重症患者的氧合目标维持SpO2在92%～96%[47-50]。 2. HFNO与NPPV：当普通氧疗方式难以达到上述氧合目标，首选HFNO纠正低氧血症，其治疗指征包括：氧合指数（PaO2/FiO2）<300 mmHg，同时伴有呼吸频率>25次/min或辅助呼吸肌肉活动等呼吸窘迫症状[51]。对于伴有慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿的危重症患者，首选NPPV治疗[52]。 出现下列情况提示HFNO治疗失败[52-53]：ROX指数[（SpO2/FiO2）/呼吸频率]＜3.85；PaO2/FiO2<150 mmHg；呼吸频率＞35次/min；血流动力学不稳定；酸中毒（pH值<7.3）等。HFNO治疗失败或患者不耐受，可在严密监测的前提下短时间（1-2 h）尝试NPPV[48-50]。 一旦HFNO或NPPV治疗无效，应尽早气管插管行有创正压通气，避免气管插管延迟和紧急气管插管[54]。 3. 清醒俯卧位通气：是指对未气管插管的患者进行俯卧位通气治疗[52]。推荐应用清醒俯卧位通气治疗持续低氧血症的HFNO患者[55]，尽可能治疗时间>8 h/d[55]，但不可作为已具有气管插管指征患者的难治性低氧血症的补救措施[49]。清醒俯卧位通气不适用于伴有脊柱不稳定、面部或骨盆骨折、胸壁不稳定或颅内高压的患者。具有以下情况者亦慎用[49]：神志不清、谵妄；血流动力学不稳定；不能独立改变体位；不耐受俯卧位体位；近期做过腹部手术；恶心、呕吐等。 4. 气管插管指征：目前无统一的气管插管指征，可以参考以下指标进行临床综合判断：气体交换功能持续恶化（如在HFNO、NPPV支持条件下PaO2/FiO2<120 mmHg，二氧化碳潴留进行性加重伴pH值<7.3）；严重的呼吸窘迫症状（如呼吸频率>30次/min、胸腹矛盾呼吸等）；气道保护能力差，痰液引流障碍；血流动力学不稳定；意识障碍等。 5. 有创正压通气：新冠肺炎患者合并ARDS患者的有创正压通气管理可以参考国际指南[49,50,56]和中华医学会呼吸病学分会撰写的《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》[57]。主要管理要点包括：（1）推荐使用小潮气量通气（4～8 ml/kg理想体重）策略，同时保证平台压<30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）和驱动压（平台压-呼气末正压）<15 cmH2O。对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH2O）、或自主呼吸努力较强的患者可以适当增加潮气量至8 ml/kg理想体重。（2）推荐使用高水平PEEP（>10 cmH2O）治疗合并中重度ARDS患者。对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH2O）、肺泡复张性差或合并急性肺心病的患者应慎重使用高水平PEEP。（3）推荐常规应用12～16 h的俯卧位通气治疗合并中重度ARDS（PaO2/FiO2<150 mmHg）患者。（4）对于早期合并中重度ARDS（PaO2/FiO2<150 mmHg）患者，若出现肺保护性通气或俯卧位通气实施困难、自主呼吸努力过强和严重人机不协调等情况，推荐间断或短期持续（<48 h）使用肌肉松弛剂。（5）对于常规通气参数设置难以纠正的低氧血症、且肺部影像学提示双侧大量渗出影的中重度ARDS患者，推荐使用肺泡复张手法（RM）进行补救治疗。 （六）ECMO支持 1． 适应证：建议在应用传统标准治疗手段（肺保护性通气潮气量为6 ml/kg，平台压<30 cmH2O，PEEP≥10 cmH2O，并且联合肺复张、俯卧位通气、肌肉松弛剂等手段）无明显改善时可考虑VV-ECMO治疗[58]：（1）PaO2/FiO2<100 mmHg，或肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O2]>600 mmHg；（2）通气频率>35次/min时，pH值<7.2，且平台压>30 cmH2O；（3）年龄<65岁；（4）机械通气时间<7 d。也可参照EOLIA研究标准[59]，满足下面条件之一即可考虑VV-ECMO：（1）PaO2/FiO2<50 mmHg超过3 h；（2）PaO2/FiO2<80 mmHg超过6 h；（3）动脉血pH值<7.25并伴有PaCO2>60 mmHg超过6 h。部分患者可出现心肌受累、难治性心源性休克（持续性组织低灌注，收缩压<90 mmHg，心脏指数<2.2 L.min-1.m-2，同时给予去甲肾上腺素>0.5 μg.kg-1.min-1，多巴酚丁胺>20 μg.kg-1.min-1或同等剂量），可考虑为患者行VA-ECMO治疗[60]。 2. 禁忌证：ECMO应用没有绝对禁忌证，以下情况认为是相对禁忌证[58-59]：高龄，合并无法恢复的疾病（如中枢神经系统严重损伤、恶性肿瘤晚期等），存在抗凝的禁忌，在较高机械通气设置条件下（FiO2>0.9，平台压>30 cmH2O）机械通气＞7 d，伴有严重多器官功能衰竭，主动脉瓣中-重度关闭不全及急性主动脉夹层（VA-ECMO患者），存在周围大血管解剖畸形或者病变而无法建立ECMO血管通路。 ECMO是一项高风险临床救治技术，对过程管理要求高，同时占用大量医疗资源，建议在临床经验丰富及人力资源相对充足的单位实施ECMO治疗，提高救治存活率。 （七）其他治疗 1. 抗菌治疗：重症患者早期合并感染的发生率不到10%[61]，最常见细菌是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[62-64]，随着入住ICU时间延长，后期合并感染则与当地ICU的流行菌株相符。因此，早期若无合并细菌感染证据，可不使用抗菌治疗。若怀疑合并细菌感染，可使用青霉素类（如阿莫西林/克拉维酸）、三代头孢（如头孢曲松）或呼吸喹诺酮类药物治疗。入院48 h后的继发感染则根据本地院内感染流行病学选取相应的抗菌治疗。2020年初新冠病毒野生株流行期间，有研究发现在入住ICU和需要有创机械通气的患者中，继发曲霉感染的发病率可高达20%[65]，但Omicron变异株中尚无类似报道。 2. 营养治疗：呕吐、腹泻是COVID-19感染患者的常见症状之一[66]。对合并消化道症状的重症患者，入院早期应进行充分的补液并积极监测补充电解质。多项研究提示胃肠内营养和益生菌治疗调节肠道微生态平衡可能有益于降低重症患者的炎症反应[67-68]。因此，重症患者应在入ICU后24～48 h内开始实施肠内营养，不能耐受肠内营养者可给予肠外营养。营养支持建议使用基于体重估算能量消耗的简单公式[25~30 kcal·kg-1（实际体重）·d-1]来估算能量需求，以[1.2~2.0 g·kg-1（实际体重）·d-1]来估算蛋白质需求[69]。 五、出院及出ICU建议 1. 出院建议：经有效治疗后病情明显改善，体温正常超过24 h，且生命体征稳定（心率≤100次/min，呼吸频率≤24次/min，收缩压≥90 mmHg，吸空气条件下SpO2≥90%或血气分析动脉氧分压≥60 mmHg），无需进一步处理的合并症或并发症等情况[73]。 六、推荐意见临床实施简表 基于临床实践流程，并汇总上述主要推荐意见，特制作如下推荐意见临床实施简表（表1），以便于临床实际操作。
表2 新型冠状病毒感染治疗药物剂量调整标准
注：eGFR：估算的肾小球滤过率；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶
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