詹庆元教授分享｜如何降低重症新冠患者病死率？

新用户02728539 2023-01-05 发布于北京

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作者：陈姿颖，詹庆元

单位：国家呼吸医学中心中日医院呼吸与危重症医学科

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Omicron毒株其临床毒力弱于Delta，但与原始毒株/早期突变株相比，可能无明显降低或仅小幅降低。Omicron无症状/轻症感染者比例高，该株流行地区病死率的降低可能主要由于疫苗和既往感染所致。2022年发表于JAMA的一篇文献显示，Omicron流行前8周的超额死亡高于Delta流行的23周[1]。虽然Omicron病死率下降，但其传播能力显著增强，故高传播、高感染所带来的人群死亡率升高不容忽视，且由Omicron所致的重症患者的数量增多，如何降低此类患者的病死率也成为临床关注的焦点。

Omicron所致全身各脏器损伤的因素主要包括两方面：①直接因素，包括病毒感染、复制导致的相关器官细胞死亡和组织损伤；②间接因素，包括宿主免疫反应失调及细胞因子风暴带来的器官损伤。

为了便于理解重症新冠的救治策略，我们将新冠病毒感染后疾病特点分为三个阶段，即早期、中期和后期。早期为感染后病毒的快速复制期，一般持续时间不超过7天，以病毒复制为主要特点。中期病程一般为7～14天，病毒复制几乎检测不到，以继发免疫损伤为主。后期多为2周后，随着住院时间的延长，医院内获得性感染随之出现，此阶段主要是继发感染的问题。

一、重症新冠感染早期特点及救治策略

1. 早期特点

早期主要是病毒的快速复制阶段。2020年Nature发表的一篇文献显示，在发病第5天病毒拷贝数最高[2]。此外，早期可能仅是单纯的病毒感染，共感染少见。一项纳入24项研究的Meta分析结果显示，COVID-19患者细菌共感染率为3.5%[3]。尽管这一时期的患者临床表现较轻，未出现呼吸困难等表现，影像学表现可能不重，但实际上可能已触发下一阶段的免疫反应。

图源：Nature, 2020, 581(7809):465-469.

2. 早期应对策略

（1）高危患者尽早抗病毒治疗（发病<5天）。

（2）一般不用抗菌素，除非有明确的合并细菌感染证据。

（3）监测高危患者病情：包括一般情况（饮食、睡眠、精神状态），血氧饱和度（SpO2），呼吸频率（RR）等。

（4）抗病毒疗程：针对高危人群在发病5天内使用抗病毒治疗可预防转重（需要住院或死亡）。而对于重症患者，发病>5天应用抗病毒药物仍可能有一定获益。因为重症患者，一方面是其本身炎症反应重，其次也与病毒感染有关，但临床很难区分肺损伤究竟是由免疫反应引起，还是由病毒直接导致。所以，对于CT值偏低（＜30）的患者，结合实际情况可适当延长给药疗程。有条件的医院可检测患者的血浆抗体水平，若抗体已经出现明显升高，可不使用抗病毒药物。

二、重症新冠感染中期特点及救治策略

1. 中期特点

中期是抢救重症患者最为关键的一个阶段，这一时期的主要特点是细胞因子风暴导致的继发免疫损伤[4]，这种损伤不是以病毒直接损伤为主，而是继发的免疫损伤，患者，病情可能急剧加重，主要表现为氧合下降，影像学表现加重，如双肺出现广泛的磨玻璃样改变，炎症指标（CRP，IL-6，Fet，D-D，LDH）增高，淋巴细胞绝对值及CD4+T细胞水平显著降低等。

2. 中期抗炎应对策略

抗炎治疗：①糖皮质激素：地塞米松；②IL-6R阻滞剂：托珠单抗；③JAK抑制剂：巴瑞替尼、托法替布。这几种药物如何应用，是决定疾病转归的重要问题。

我院收治了一例58岁女性患者，有高血压、慢性支气管炎病史，以发热伴咳嗽9天，加重2天为主诉，2022年12月19日入ICU（D9）。12月13日新冠抗原（+）、12月17日新冠核酸（+），入院后给予经口气管插管及机械通气。PEEP 12 cmH2O，FiO2 1.0，同时联合俯卧位通气。血气分析：pH 7.396，PaCO2 38.5 mmHg，PaO2 68.9 mmHg。后出现循环恶化，予以去甲肾上腺素维持血压。

入ICU前胸部CT比较重，病情进展迅速，入ICU后行气管插管，进行了1周抗炎治疗：甲强龙40 mg qd，第2天加用巴瑞替尼4 mg qd。同时由于患者核酸CT值较低，加用了Paxlovid抗病毒治疗。1周后，患者体温、WBC、PCT、CRP等均下降，但复查胸部CT发现病情较前明显加重。

患者第一份胸部CT（12月18日，D8）

用药情况及炎症指标变化

患者第二份胸部CT（12月26日，D16）

患者的炎症指标好转，但最能反映病变严重程度的影像反而加重，而且这种影像特点无法用继发感染（细菌/真菌感染）解释。为什么病情（影像及氧合）会加重？我们分析认为问题可能在于抗炎治疗，包括抗炎治疗时机、抗炎治疗药物选择及剂量。

首先，在RECOVERY研究中，给予患者抗炎治疗的时间为起病后5～13天（平均8～9天），中日医院抗炎的时间为起病后9～14天（平均11天），抗炎时间晚于RECOVERY研究，这可能解释为何患者经规范治疗后仍病情进展。所以，我们能否早期应用抗炎，如在居家/养老院、急诊/门诊、普通病房使用激素等抗炎药物很重要。

其次，激素剂量可能存在一定问题。对于重症患者，常规给予地塞米松6 mg/d。但在纳入中重度ARDS患者的CoDEX研究中，地塞米松剂量为10 mg/d[5]。所以，对于ICU患者，尤其是气管插管患者，根据体重大小，可选择地塞米松6～10 mg/d。

再次，联合治疗可能也需要优化。目前我们联合治疗的药物有两个，分别是巴瑞替尼和托珠单抗，巴瑞替尼的价格较托珠单抗更便宜，所以我们早期会选择巴瑞替尼。关于巴瑞替尼的研究—COV-BARRIER研究[6]，其结果也显示患者的病死率有下降，但需要注意的是，该研究排除了有创机械通气及正在使用免疫抑制剂的患者。另一项关于托珠单抗的研究纳入ICU后早期接受高级呼吸支持（有创通气/无创通气/经鼻高流量）或心血管（使用升压药或强心药）器官支持的患者[7]。所以巴瑞替尼和托珠单抗的应用人群不同。此外，托珠单抗是静脉用药，而巴瑞替尼是口服药物。所以，目前我们更倾向于使用托珠单抗，其起效更快。

在联合治疗方面，针对重症患者（普通氧疗、HFNC、NPPV），如无禁忌证，推荐应用JAK抑制剂治疗，巴瑞替尼4 mg/d，应用14天。需要注意的是，接受机械通气患者应用JAK抑制剂可能获益有限，对于免疫抑制患者，需谨慎使用。针对CRP≥75 mg/L的重症患者（IPPV、ECMO），如无禁忌证，推荐入ICU 24小时内或入普通病房72小时内应用托珠单抗8 mg/kg 1～2次（间隔12～24小时）。

在中期仍会有部分患者出现合并感染，尽管早期患者可能是单纯的新冠病毒感染，合并细菌/真菌感染很少，但由于这些患者可能存在基础疾病，且入ICU的时间延迟，急诊滞留时间过长，加之抗生素的使用，这些患者在早期（入ICU 48内）气管镜检查，发现30%合并了感染，包括细菌感染及曲霉感染等。所以，在中期也有合并感染的问题，这也给临床使用抗炎治疗带来一定的挑战。

因此，中期抗炎应对策略应为：早期，足量，联合，果断（中期抗炎时间窗窄，5～7天，不能犹豫！！），预防（注意中期及后期合并感染的防治）。

三、重症新冠感染后期特点及救治策略

前述患者在入ICU第8天，体温再次升高至38.9℃，WBC、PCT、CRP升高，胸部CT进展，气管镜吸痰病原学：鲍曼不动杆菌、纹带棒杆菌。予以万古霉素1g q12h、舒巴坦2g q8h、多黏菌素50万IU q12h治疗。

1. 后期特点

后期的继发感染比较常见。2020年一项研究显示新冠感染后期继发细菌感染率约为14.3%[3]。而后期继发真菌感染是一个非常突出的问题。一旦出现真菌感染，患者病死率势必增加。在中日友好医院重症新冠肺炎30例患者中，发现11例继发细菌感染，3例继发曲霉感染（分别在第3、5、7天出现）。

为何后期继发感染发生率如此高？可能有以下几方面原因：①患者高龄；②有多种合并症，包括慢阻肺、糖尿病、高血压等，甚至还有部分免疫抑制（如肾移植）患者；③新冠感染损伤免疫力；④大量抗炎药物的应用；⑤ICU相关因素，如气管插管、镇静等。

2. 后期继发感染防治策略—预防为主

后期继发感染的防治一定是以预防为主，因为一旦出现继发感染，患者的死亡率会非常高。因此建议：①预防继发感染的工作在中期就要完成；②如果有条件可以多做气管镜检查，随时监测病原学；③能用无创通气/高流量氧疗支持，就不用气管插管；④可以采取清醒俯卧位；⑤早期气切（ETI 3～5天内）；⑥预防性使用抗生素：伏立康唑、磺胺类。

四、抗凝治疗

积极抗凝，无禁忌证者均推荐应用抗凝治疗。对于需入住ICU或需高流量氧疗的成年患者，若无禁忌，均推荐应用低分子肝素3000～4000 IU每日一次皮下注射预防性抗凝。

五、小结

如何降低重症新冠患者病死率？

早期：对于高危患者及早抗病毒治疗。
中期：早期、足量、联合、果断抗炎治疗。
后期：继发感染的防治非常重要（预防需在中期完成）。
全程：抗凝治疗。

参考文献

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[1] Faust J S, Du C, Liang C, et al. Excess Mortality in Massachusetts During the Delta and Omicron Waves of COVID-19[J]. JAMA, 2022, 328(1):74-76.

[2] Wölfel R, Corman V M, Guggemos W. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019[J]. Nature, 2020, 581(7809):465-469.

[3] Langford B J, So M, Raybardhan S, et al. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis[J]. Clin Microbiol Infect, 2020, 26(12):1622-1629.

[4] Mangalmurti N, Hunter C A. Cytokine Storms: Understanding COVID-19[J]. Immunity, 2020, 53(1):19-25.

[5] Tomazini B M, Maia I S, Cavalcanti A B, et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 324(13):1307-1316.

[6] Marconi V C, Ramanan A V, de Bono S, et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9(12):1407-1418.

[7] REMAP-CAP Investigators, Gordon A C, Mouncey P R, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19[J]. N Engl J Med, 2021, 384(16):1491-1502.

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