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《Front iers in Endocrinology (Lausanne)》杂志2022 年12月 15日在线发表美国Oregon Health & Science University的Winnie Liu 和 Maria Fleseriu 撰写的综述《个体化肢端肥大症治疗:立体定向放射治疗正在改变治疗模式吗?Individualized acromegaly treatment: Is stereotactic radiation therapy changing the paradigm?》（doi: 10.3389/fendo.2022.1034576. ）。
引言 肢端肥大症是生长激素(GH)超量的罕见疾病，主要由生长激素细胞腺瘤引起。发病率为0.2 - 1.1例/10万人；然而，对该病可能诊断不足。诊断的中位年龄在50岁左右，尽管有一些共同的表现，但至少有4- 5年的延迟。未经治疗和控制的肢端肥大症会导致心血管、呼吸、代谢和肿瘤并发症，与普通人群相比死亡率较高。根据2018年的一项荟萃分析，癌症现在是导致死亡的主要原因，而不是心肺并发症。改善患者结局可能受到包括手术、新的药物/方案(单一或联合)、生长抑素受体配体(SRLs;奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺激动剂(卡麦角林)、生长激素(GH)受体拮抗剂(培维索蒙)以及新型放疗技术等先进治疗模式的影响。 放疗的目标包括生化控制和在手术和/或药物治疗效果不佳后限制肿瘤生长。总体而言，在大多数国家，放疗被视为肢端肥大症的三线治疗。目前尚无比较肢端肥大症患者放疗和药物治疗效果的数据，而最重要的是患者对所有辅助治疗的选择。本意见篇讨论了治疗范式中的放疗，重点关注现代放疗类型的结局。 类型 1.常规放疗 常规放疗的剂量为40-45Gy，应至少进行20次。虽然在生化正常化和控制肿瘤生长方面有效，但由于发病缓慢和不良反应(如垂体功能减退、视神经病变和脑血管疾病(CVD))的高风险，这些获益受到阻碍。 2.现代立体定向放射治疗 现代立体定向放射治疗技术涉及三维精确定位，可单次或多次实施。大多数国家使用的主要放疗类型是立体定向放射外科(SRS)和分次SRS (FSRT)。这两种治疗均可向精确定义的靶区提供照射精确剂量，且肿瘤边缘具有陡峭的剂量梯度，限制了对周围脑结构的损伤。一般情况下，单次SRS的应用仅限于肿瘤直径小于3cm和距视神经结构超过3mm的肿瘤，而FSRT则用于累及视神经的大型垂体瘤。 2a.立体定向放射外科 立体定向放射外科通常在一次治疗中应用;亚分类包括伽玛刀(GK)、射波刀、直线加速器(LINAC)或质子束放疗。伽玛刀是治疗垂体腺瘤最广泛使用的放疗类型。射波刀图像引导机器人放射外科包括安装在机械臂上的直线加速器;对于侵犯海绵窦的患者更适合使用。对于不适合单次SRS治疗的腺瘤，大分割立体定向放射外科使用3 - 5次。针对整个鞍区(在两个海绵窦之间)的全鞍区SRS是一种替代方法。这种方法越来越多地用于有不规则形状或影像学检查不确定残留肿瘤的功能性腺瘤患者。对于有手术禁忌证或对肢端肥大症药物不耐受的大肿瘤患者，也建议采用全蝶鞍SRS。然而，最近的一项研究表明，与靶向SRS相比，全蝶鞍SRS与较高的新发视力障碍发生率和死亡率相关。尽管差异无统计学意义，但基于这一趋势，我们认为靶向SRS优于全蝶鞍SRS治疗。 2 b。分割立体定向放疗 分割立体定向放疗(FSRT)是对CRT（常规放疗）的技术改进，其总剂量为45 -55Gy，由直线加速器每日分25 - 33次提供。与CRT相比，无框架立体定向面罩固定和SRS样计划的精确度较高。 疗效 立体定向放射外科治疗 一项包含20项已发表研究的荟萃分析检验了SRS治疗肢端肥大症的有效性。在不同研究中对内分泌缓解(ER)的定义有所不同，但一般定义为SRS治疗后(不使用抑制药物下，)GH <1 - 2ng/mL和/或IGF-1水平正常。内分泌控制(EC)的定义与ER相似，但在使用肢端肥大症的药物治疗下。5年ER率为43%，10年ER为57%，5年和10年EC率分别为55%和70%。在第10年时，大多数患者(93%)达到了肿瘤控制。SRS治疗后新发垂体功能障碍的发生率为27%，视觉毒性的发生率为3%。另一项荟萃分析显示肿瘤控制率为97%，ER为44%，任何新发垂体功能减退为17%，然而，ER的标准在各研究中并不统一。有趣的是，2021年的一项回顾性研究报告了类似结局。在接受GK治疗的23例患者中，截至第7年，48%的患者达到了ER，另外39%达到了EC。所有患者的肿瘤局部生长均得到控制，但30.4%(16例)的患者在SRS治疗后出现新的垂体功能低下。 分割立体定向放疗 肢端肥大症患者接受FSRT的疗效和不良反应的相关数据有限。一项前瞻性单中心队列研究将EC定义为有/无药物治疗下的性别和年龄特异性IGF-1正常, ER定义为无任何药物治疗下的正常IGF-1，且至少连续3个月。5年时、10年时和15年时的缓解率分别为25%、43%和50%。在研究结束时，97%的患者达到了内分泌控制，所有患者的肿瘤生长都得到了控制。平均随访72个月后，患者(39%)至少有1项新发垂体功能低下；重要的是，没有观察到视觉毒性。 比较SRS和FSRT数据 已经发表并总结SRS、CRT和FSRT用于治疗肢端肥大症的比较数据研究(9)。三种方法的肿瘤控制率均为97 - 98%。 在SRS组激素缓解率(中位缓解时间)为44%(41.5个月)，CRT组的为56%(73个月)，FSRT组的为35%(57个月)。立体定向放射外科和FSRT分别导致22%和29%的患者出现新的垂体功能减退，1.5%和1.8%的患者出现视力障碍。CRT组的脑放射性坏死发生率为2.5%;SRS和FSRT组的脑放射性坏死发生率<1%;CRT组、FSRT组和SRS组的CVD发生率分别为20%、4.5%和0.3%。一项登记系统回顾性分析比较了FSRT(13年)和SRS(9年)的结局。FSRT组放疗前GH水平较高，提示肢端肥大症较严重。10年后，48%的FSRT患者和52%的SRS患者达到了缓解，10年时缓解组和对照组的缓解率分别为71%和78%。值得注意的是，FSRT治疗的EC平均时间为3年，SRS治疗的为EC平均时间2年。此外，几乎没有垂体功能减退的差异；在末次随访时，FSRT组的80%和SRS组的63%有至少1项继发性垂体功能障碍。然而，这包括基线和放疗后的垂体功能减退。正如预期的那样，SRS治疗在临床实践中仅限于距离视路较远的较小的肿瘤残留，而FSRT治疗主要用于较大的双侧肿瘤残留。因此，接受SRS治疗的患者可能有较轻的疾病，而接受FSRT治疗的患者有较顽固的肢端肥大症。由于采用的是非随机选择模式，因此疗效本身并无稳健差异。 毒性 卒中和认知后遗症 使用CRT治疗时，卒中风险和认知后遗症是需要考虑的重要因素。对118例接受GK治疗的患者进行了研究;中位SRS治疗剂量为30Gy, 81%的垂体腺瘤侵袭海绵窦(19例)。SRS治疗后中位死亡时间为102个月(18 -243个月);SRS治疗后患者的10年卒中风险为2.3%，总体而言较低，与一般人群的首次卒中发病率(2.21%)相似。在接受磁共振成像(MRI)引导的SRS或接受现在被认为过时的计算机断层扫描引导的SRS治疗的患者中，视力丧失的发生率为5.8%。然而，接受MRI引导下SRS治疗的患者的视力损伤发生率较低，为2.2%。尚不清楚SRS对认知功能的影响。一项横断面非随机研究比较了接受GK治疗的肢端肥大症患者(n = 27)与未接受EC/ER手术和/或药物治疗的肢端肥大症患者(n = 37)的认知功能。近1 / 4的患者出现至少一种认知功能异常，但GK治疗组与未接受GK治疗组(21例)差异无统计学意义(p > 0.05)。这突出表明，GK似乎有较少的长期后遗症。然而，SRS研究的样本量较小，且缺乏接受过FRST的患者的数据，这凸显了进一步研究和监测的重要性。 视觉 视觉毒性包括放射性视神经、视交叉和海绵窦内颅神经损伤。视觉毒性的风险是不同的；CRT 照射累积剂量<54Gy后的视觉毒性发生率为0 - 6%; SRS照射平均剂量16Gy的视觉毒性发生率为 9.3%。受照剂量<8−10Gy,视神经病变发生率<2%;。FSRT治疗，当剂量<50Gy;每次分割照射<1.8Gy视神经病变发生率<2%。在患者选择和放疗类型方面，建议与放射影像学、眼科、神经外科和神经内分泌学进行多学科讨论，以最大限度地降低视觉风险。 二次脑瘤的风险 一项多中心回顾性队列研究分析了3679例患者的二次脑瘤发生情况，其中包括996例接受放疗的垂体腺瘤或颅咽管瘤患者，与2683例对照组(23例)相比。61例患者发生二次脑肿瘤，其中照射组30例(3.10%;n=966例)，对照组31例(1.16%;N = 2683)。接受放疗者中，恶性脑肿瘤5例，良性脑肿瘤25例。对照组中恶性脑肿瘤2例，良性脑肿瘤29例。接受放疗患者的风险比为2.18 (95% CI 1.31 - 3.62, p<0.0001)。20年时，接受过放疗的患者发生二次脑瘤的累积概率为4%，而对照组为2.1%。完成放疗后恶性肿瘤的中位潜伏期为8.3年，良性肿瘤的为17.7年。总体而言，接受放疗后发生二次肿瘤的风险增加，尽管其发生率低于既往的报道。 新发垂体功能减退 SRS治疗后新发垂体功能减退的发生率为17%- 30%。一项回顾性研究检测了521例接受SRS治疗的腺瘤患者周围腺瘤结构的辐射耐受性。无功能腺瘤状态、年轻、较高的边缘剂量以及垂体柄和正常组织较高的受照剂量是新发垂体功能减退的独立预测因素。新发内分泌病的垂体柄中位受照剂量为10.7Gy单次分割(OR 1.77, 95% CI 1.17 - 2.68, p = 0.006)(24)。另一项回顾性研究(224例患者)发现，垂体中心与SRS-靶区中心之间的距离较大是垂体功能保留的独立预测因素(OR 1.101, 95% CI 1.00-1.21, p = 0.05)。在距离为10 -15mm、15-20mm和20-25mm时，分别有73%、86%和90%的患者垂体功能正常。这提供了额外的信息，帮助最大限度地减少垂体功能减退，同时提供有效的放疗来控制肿瘤。 放疗在进袭性遗传综合征肿瘤中的作用 根据生长激素细胞腺瘤的组织学亚型，尚不清楚放疗对生化或肿瘤控制的疗效。然而，携带芳香烃受体相互作用肽突变的肢端肥大症的个体起病较早，肿瘤较大，生长激素分泌较高，并且对SRLs耐药。除手术和药物治疗外，在病程早期应考虑放疗。另一种涉及GH高分泌的遗传性综合征是X -连锁肢端巨人症(X-LAG)。X-LAG综合征患者对放疗反应不佳;目前还不清楚为什么会出现这种情况。因此，放疗可能导致不良事件，但总体获益有限。 讨论 由于诊断延迟，肢端肥大症患者通常在就诊时呈较大的侵袭性腺瘤，仅通过手术无法治愈；过去十年肢端肥大症患者的死亡率较低，在我们看来，这说明了包括现代放射治疗等治疗模式的进步。 立体定向放射外科现在是一种至关重要的设备治疗，对于手术失败、对药物治疗无反应也不耐受的肢端肥大症患者来说，似乎是一种有效和安全的选择。在遗传综合征的背景下，某些生长中的或进袭性肿瘤患者，即使达到了生化控制可能需要放疗。 然而，垂体功能减退是非常常见的，需要终身评估，以及采取适当的替代治疗，因为垂体功能减退也会增加死亡率。 考虑到腺垂体功能减退和中枢性性腺功能减退的风险高，讨论放疗时也应考虑生育意愿。即使使用新的放射技术和改进的体外受精方法，为患者提供生育力保存方面的咨询也是至关重要的。如果术后残留肿瘤较大且需要放疗，则在放疗后1-2年内妊娠，但在通过药物治疗达到肢端肥大症生化控制后，在视力无变化且肿瘤不靠近视交叉的情况下，妊娠可能是一种选择。值得注意的是，没有任何治疗肢端肥大症的药物被批准用于妊娠期。然而，有研究报告，SRL是相对安全的，可以持续到妊娠确认，如果妊娠期间需要，可以重新开始。许多患者在妊娠期间不需要治疗，因为即使停止治疗，IGF-1也可能是正常的，然而，分娩后IGF-1可以迅速增加，并且即使患者过去接受过放疗，需要密切的随访医疗和观察。 有必要研究SRS治疗对认知的长期影响和患者报告的结局。 未来 放疗的进一步发展可能会影响未来的治疗模式。然而，对于大多数患者，放疗仍然是手术和药物治疗后的三线治疗。放疗在患者治疗流程中的作用可能需要根据每个国家可用的方法进行个体化。肢端肥大症患者应在专门的中心进行管理，以促进多学科决策。这也将允许医师和患者对各种模式进行联合评估，通常是包括手术、药物治疗和放疗在内的多模式治疗。 |
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