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共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2022年12月 第38卷 第12期 作者姓名：杨勇，周玮 通讯作者：周玮 作者单位：重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院 基金项目：重庆市中青年医学高端人才专项（2019GDRC013）  摘要及关键词 摘要：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）与溶血性尿毒症综合征（HUS）均属于血栓性微血管病，起病急、病情重、病死率高。虽然不是妊娠期特有疾病，但是因临床稀发，并且与常见的妊娠期特有疾病（重度子痫前期、HELLP综合征）临床表现具有显著同质化，容易被漏诊误诊。文章就其临床表现、发病机制、诊断标准、鉴别诊断、治疗方案进行总结归纳，旨在为临床医生判断和救治提供借鉴。 关键词：血栓性血小板减少性紫癜；溶血性尿毒症综合征；血栓性微血管病；妊娠 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）与溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）均属于血栓性微血管病，其主要特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及微循环中血小板血栓造成的多器官功能障碍，可发生于不同妊娠阶段，最常见于妊娠晚期及产褥期。虽然发病率低，但起病急、进展快，与子痫前期、HELLP综合征等妊娠期并发症有较多相似的临床表现，早期识别与诊断有一定的难度，导致死亡率及器官功能恶化的风险显著增高，预后较差。因此，本文对妊娠期TTP及HUS的早期识别及治疗作一阐述。 1 妊娠期特殊类型的血小板减少  目前关于妊娠期血小板减少的诊断标准尚未统一，国际上一般定义为血小板计数低于150×109/L，大约占妊娠人群的5%~10%［1-2］。妊娠期血小板减少给产科医生带来了特殊的挑战，需要面对从良性（单纯妊娠期血小板减少症）到危及生命（子痫前期、HELLP综合征、急性脂肪肝）的各种妊娠期特有的病因。更为棘手的是，还有一些非妊娠期特异性病因容易被忽视，例如TTP与HUS［3］。 TTP是一种急性、罕见、潜在危及生命的疾病，表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）和微血管血栓形成，根据血管性血友病因子裂解蛋白酶13（adisintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13，ADAMTS13）基因的突变分为先天性（cTTP）和获得性（iTPP）［4］。妊娠期TTP如果不立即实施恰当的治疗，通常可危及生命；如果进行适当治疗，生存率可达90%。HUS除MAHA、血小板减少外，急性肾损伤为主要特征，分为志贺毒素介导的溶血性尿毒症综合征（shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome，ST-HUS）和补体过度活化或继发于其他病变的非典型溶血性尿毒症综合征（atypical HUS，aHUS）［5］。TTP与HUS均属于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），可发生于妊娠的任何阶段，但更常见于妊娠晚期或产褥期。 妊娠期及产褥期TTP、HUS的症状与HELLP综合征等相互重叠，使得鉴别诊断有时非常困难。一些专家认为，若患者在分娩后超过3d仍存在血小板减少、MAHA和持续性终末器官损伤或加重，则强烈提示TMA，因为HELLP综合征等妊娠特发疾病通常在此时间之前就开始恢复［6］。虽然ADAMTS13活性检测可以作为TTP鉴别强有力的证据，但是其检测耗费时间长，而上述3种疾病进展均较快，如不及时治疗，将会导致母儿灾难性结局［7］。HELLP综合征的进展过程中，与HUS、TTP一样，同样具有血小板减少、溶血、肝酶升高等表现，继而引发的肝脏功能异常也可能导致严重的ADAMTS13缺乏，并诱发与TTP相关的全部临床症状。因此，尽早识别和区分典型的HELLP综合征和HUS、TTP既是难点，又是重点，以便及时有效干预，避免不必要的和潜在的有害治疗［8］。 2 TTP与HUS的发病机制 1924年Moschcowitz在1例因卒中死亡的女孩器官中发现透明样血栓，几乎闭塞每个器官的末端毛细血管；1947年，Singer提出命名为“血栓性血小板减少性紫癜”，并描述了其特征性的临床和组织学特征。直到1982年Moake等［9］发现TTP患者血浆中存在异常大的多聚体，与血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）相似，TTP的发病机制才逐渐被揭示。VWF分子由内皮细胞合成并分泌至血浆，但仍附着于内皮细胞表面，ADAMTS13将超大VWF分子裂解为较小多聚体，从而抑制血小板附着和积聚。VWF在整个孕期逐渐升高，孕中晚期达到高峰，同时由于基因变异、自身抗体等因素导致ADAMTS13严重缺乏，最终诱发TTP的发生［10］。虽然严重的ADAMTS13缺乏对TTP的发展是必要的，但仅凭酶的缺乏可能不足以诱发临床综合征。补体系统的激活也被认为在急性TTP中发挥作用，也就是“第二次打击”假说，表明TTP的严重临床症状需要补体系统与ADAMTS13相互作用［11］。 ST-HUS是由产志贺毒素的大肠埃希菌（shiga toxin-producing escherichia coli，STEC）诱发的。妊娠期发生的几乎都是补体过度激活导致的aHUS，大多数患者有1个或多个补体调节基因的遗传缺陷，妊娠期间补体激活的增加超过了易感个体的控制阈值，补体调节功能“崩溃”，导致血小板、中性粒细胞和内皮细胞的激活及闭塞性血小板血栓的产生，特别是在肾脏的微血管系统内［3］。 3 TTP及HUS的临床表现及早期诊断 TTP的发病率约为每百万人中3.7例，以女性为主，中位诊断年龄在40岁左右，但是年龄范围较大（9~78岁）［12］。在成人中，继发性TTP的发病率大约是遗传性TTP的30倍，然而与妊娠相关的TTP患者中有一半是遗传性的。感染、妊娠和分娩可能是急性发作的触发因素［13］。TTP的经典“五联症”（发热、溶血性贫血、血小板减少、肾功能损害和神经功能表现）常常不同时出现。受累器官常为中枢神经系统，见于2/3的患者，症状可以是轻微的头痛，也可以是更严重的症状，如短暂性脑缺血或伴有意识丧失的脑部疾病［14］。约40%患者肾功能可能受累，大多数仅见肌酐水平轻度升高，急性肾损伤并不常见，仅1%~2%的患者需要血液透析［15］。约超过1/3的患者常见主诉包括发热、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。但并非所有TTP患者的病情都很危重，有些患者可能直到全血细胞计数异常时才考虑到TTP。 当患者出现MAHA和重度血小板减少、伴或不伴器官受累症状且没有其他临床上明显的病因时，应怀疑为TTP。目前ADAMTS13活性检测是临床诊断的重要辅助手段，在TTP治疗及缓解期需定期检测其活性，但其检测耗时长，往往TTP的早期识别依然依赖临床诊断［16］。 有研究者基于患者入院时获得的临床和生物学数据开发并验证了一种临床预测工具——PLASMIC评分：血小板计数小于30×109/L、溶血（网织红细胞＞0.025、结合珠蛋白无法测得或间接胆红素＞34μmol/L）、无活动性癌症、无实体器官移植或干细胞移植、红细胞平均体积小于90fl、国际标准化比值（INR）小于1.5、肌酐小于176.8μmol/L。上述每项赋值1分，总得分6~7分：超过80%的患者有严重的ADAMTS13缺乏症；5分：ADAMTS13活性降低的概率为5%~20%；0~4分：ADAMTS13活性降低的概率为0~4%。在没有可靠和快速的生物学检测方法来诊断TTP时，PLASMIC评分可以作为早期筛查的方案，可确保治疗不被延误，而且适用于所有类型的TTP，无论是遗传性还是获得性［17］。最近一项Meta分析也证实了PLASMIC评分对疑似TTP患者诊断的准确性及在疑似TTP患者治疗决策中的重要性［18］。 妊娠相关的aHUS发生率约为1/25 000，10%~20%的患者在妊娠期首次出现，超过3/4的病例发生在产后。临床表现与HELLP综合征的症状相似，出现溶血、肝酶升高、血小板降低，同时伴有一些特征性的表现：进行性肾功能衰竭（肌酐＞176.8μmol/L）、ADAMTS13活性＞10%、家族史、补体基因的突变。但是补体基因突变的缺失并不能完全排除aHUS的诊断，有40%的aHUS患者中仍不能检测到特定的基因突变［19］。 4 TTP、HUS、重度子痫前期（SPE）、HELLP综合征的鉴别诊断 TTP、HUS、SPE及HELLP综合征这4种疾病具有相似的临床表现及生物学指标，又具有各自的一些特征性表现。表1总结了4种疾病的流行病学、临床表现和实验室鉴别要点。疾病发展过程中的瞬变万息导致临床表现的多变性，因此需要更多的、更有价值的生物学指标对疾病进行预测及鉴别。
有学者发现，TTP患者中未成熟血小板比例、破碎红细胞计数显著高于SPE及HELLP综合征患者，未成熟血小板比例截断值为16.8%时，区分能力的敏感度和特异度分别为76.92%和75%；破碎红细胞计数截断值为4.6%时，敏感度和特异度分别为69.23%和87.5%［20］。另一项研究发现，乳酸脱氢酶/天冬氨酸转氨酶（LDH/AST）的比值显著增高提示TTP，而血清AST值的显著增高及可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子（sFlt-1/PlGF）比值超过85则强烈提示疾病逐渐趋向HELLP综合征发展［7］。有研究进一步证实，在TTP与HELLP综合征无法短时间内鉴别时，LDH/AST的比值大于22提示TTP可能性大。该血清学检查明显缩短了检测到治疗的时间，降低了与围产期TMA疾病相关的孕产妇发病率和死亡率的风险［21］。ADAMTS13活性检测是惟一能够明确区分TTP和HUS的测量方法，但是其检测时间为2~7d，亟需一种快速检测或者评分系统辅助临床诊疗。有研究发现，入院时尿蛋白/尿肌酐（PU/CU）≤1.5g/g伴有或不伴有血清肌酐＜200μmol/L、血小板≤30×109/L提示TTP可能性最大［22］。虽然这些鉴别方法具有一定启发性，但是TTP、HUS的本身发病率低，目前的临床研究样本量极小，还需要多中心甚至多个国家联合的前瞻性队列研究。 5 妊娠期TTP与HUS的临床治疗方案 TTP的诊断并不是终止妊娠的指征，及时有效的干预可预防严重胎儿生长受限与胎死宫内的风险，活产率可达60%~70%。然而，HELLP综合征的诊断是早期分娩的指征。因此，区分这两种情况对后续的治疗方案是至关重要的。TTP的治疗需要考虑到其发作类型，cTTP患者中，妊娠期间未接受治疗孕妇的复发率为100%；而iTTP发作后再次妊娠的孕妇，约10%在妊娠期间会复发［3］。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗，iTTP的治疗首选血浆置换，并酌情联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂等［23］。 5.1 血浆置换 血浆置换是iTTP的一线治疗方案，可以清除血浆中的VWF多聚体及ADAMTS13抗体，恢复内皮细胞功能和ADAMTS13活性，减少血小板聚集及消耗。如PLASMIC评分≥5分，在等待实验室结果同时，应尽快（4~8h内）开始每日血浆交换（PLEX），40~60mL/kg，每日1~2次；一旦确诊，应持续治疗至临床症状稳定，血小板计数连续2d＞150×109/L。如24h内不能进行血浆置换或无血浆置换条件者，可临时输注血浆每日20~40mL/kg，注意液体量的平衡。cTTP的患者孕期基本均会复发，因此在确认妊娠后需立即血浆输注，输注量为至少5mL/（kg·周），维持ADAMTS13活性在5%以上。妊娠20周后，可适当增加血浆量和输注频率。若在24周前发病，需维持治疗至产后6周至6个月［24］。 5.2 糖皮质激素 虽然糖皮质激素在妊娠早期给药可能会带来一些风险，但在这种临床背景下，潜在的益处远远超过了其带来的风险。与血浆置换联用是最常用的一线方案，主要适用于iTTP，可减轻炎性反应，保护器官功能，抑制自身抗体产生。孕期可采用甲泼尼龙（80~120mg/d）或地塞米松（15~20mg/d）静脉输注，病情缓解后，每3d减少1/3~1/2，过渡至泼尼松龙1~3mg/（kg·d）维持。期间需定期检测ADAMTS13活性，待正常后方可停用，一般不少于30d。对伴有高血压、糖尿病的孕妇，应特别关注药物的不良反应。尽管缺乏随机对照数据来支持使用类固醇，但一些研究已经评估了它的益处，后续需要更多的研究探讨糖皮质激素的持续时间、剂量、类型在不同类型TTP治疗中的作用［25］。 5.3 免疫抑制剂 利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体，通过清除淋巴B细胞，降低ADAMTS13抗体的产生，从而提高ADAMTS13活性。它的使用降低了早期病死率及复发风险，同时减少了血浆置换的次数，延长了缓解期。推荐剂量为375mg/m2，每周1次，连续应用4周。在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔20~24h。针对妊娠期TTP的免疫抑制剂尚未见相关研究，目前暂无药物使用标准，我国2022版TTP指南中不推荐孕期使用CD20单抗。考虑到胎儿出血的理论风险，不建议常规使用卡普赛珠单抗［11］。其他一些免疫抑制治疗方案在妊娠期均未见报道。 5.4 抗凝治疗 卒中是TTP急性期常见的危重并发症，即使过渡至缓解期仍具有较高卒中和其他血栓形成的风险，特别是当ADAMTS13活性低于正常水平时。而阿司匹林可以降低TTP缓解期间卒中和其他血栓形成事件的风险。当血小板计数达50×109/L以上，可常规给予小剂量阿司匹林预防［26］。 5.5 产科处理 若TTP发生在孕早期则建议治疗性流产；若发生于孕中晚期，经血浆置换后病情缓解，且无胎儿或母体异常的临床表现（神经、肾脏或心脏受累等），则可以继续妊娠。若血浆置换后病情无改善，则应终止妊娠；即使达到临床缓解，仍建议36~38周终止妊娠，并在产后持续进行血浆治疗［27-28］。 aHUS患者治疗方案与TTP相似，一旦怀疑aHUS，必须在诊断后24h内立即开始血浆置换，可以将孕妇生存率提高到92%。置换血浆2~4L/次，每天1次，置换3~4次后改为隔日1次或每周2次直至血小板计数恢复到150×109/L、LDH水平正常。 由于补体参与了aHUS的病理生理过程，基于2项前瞻性研究，依库珠单抗被批准用于aHUS治疗，虽然可以通过胎盘屏障，但是在孕期及哺乳期是绝对安全的。依库珠单抗是一种重组C5单克隆抗体，抑制C5a和C5b的形成，但不影响C3补体系统，使用后血小板减少症的改善通常发生在48~72h内，肾功能和其他器官损害的改善可延迟数周至数月。推荐用法900mg/次，1次/周；第5周改为1200mg/次，1次/周；第6周开始1200mg/次，隔周1次。对于既往有aHUS病史的患者，再次妊娠时不建议使用该药预防复发［3］。由于诱导的补体缺乏，患者应尽快接种脑膜炎球菌疫苗，2周内未接种疫苗的患者应预防性使用抗生素。 aHUS若在孕晚期发生，应尽快终止妊娠。妊娠＞33周在促胎肺成熟疗程结束后，尽快剖宫产终止妊娠；32~33孕周可同时行血液透析、血浆置换、促胎肺成熟，待病情改善后终止妊娠。孕周小于31周者应立即终止妊娠，同时进行透析及血浆置换等治疗［16］。 综上所述，TTP与HUS是妊娠期严重威胁母儿生命健康的危急重症，做出早期诊断可能具有挑战性。因此，需要打破对妊娠期血小板减少症患者常规的认知。早期诊断和及时开始适当的治疗将防止这两种疾病的终末期器官损害，优化孕妇及胎儿的预后。 |
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